脓毒症肺损伤中医证型与预后的相关性分析*

连新宝，张 宇，石 姗，卢笑晖△

1 山东中医药大学附属医院急诊重症医学科，山东 济南 250014；2 济南市槐荫区卫生和计划生育监督所，山东 济南 250001

脓毒症肺损伤是机体在严重感染、创伤等情况下，肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤造成的非心源性肺水肿，临床主要症状为进行性低氧血症和呼吸窘迫，也是多脏器功能衰竭在肺脏的主要表现。国内流行病学调查显示：在重症监护病房，68.2%的脓毒症患者合并急性肺损伤，90 天病死率达35.5%［1］。西医对脓毒症肺损伤的治疗更多侧重于“拯救”器官功能［2-4］，与中医“整体观念”和“阴平阳秘”理论契合，充分调动机体自身免疫功能以及多靶点治疗是中医药优势所在。2020 年发布的“脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识”［5］围绕脓毒症肺损伤的中西医结合干预进行了系统阐述，但对中医辨证分型以及证型与预后之间的相关性研究有待完善。本研究通过探讨脓毒症肺损伤中医证型与预后之间的内在规律，为脓毒症肺损伤的中西医结合个体化、精准化治疗提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2017年1月至2019年12月于山东中医药大学附属医院急诊重症医学科确诊的脓毒症肺损伤住院患者按照纳入、排除标准，共收集208 例患者个人资料，包括性别、年龄、入院或转入时间、出院或死亡时间、感染部位、既往有无脏器衰竭、生命体征、临床症状、中医四诊资料和确诊24 h 内的实验室相关检查（包括血常规、降钙素原、血气分析、肝肾功能、血乳酸）。其中，热毒闭肺证77 例（男性42 例，女性35 例）、肺热腑实证60例（男性24例，女性36例）、正虚喘脱证71例（男性38例，女性33例）。病历资料不涉及患者敏感信息，且获得患者或近亲属签字授权。该研究通过山东中医药大学附属医院伦理委员会批准［（2020）伦理第（71）号-KY］。

1.2 诊断标准根据“脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识”［5］制定诊断标准，需同时满足“脓毒症3.0”诊断以及急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）“柏林定义”。

1.3 纳入标准1）符合脓毒症肺损伤疾病诊断标准；2）年龄＞18岁；3）病历资料完整。

1.4 排除标准1）非脓毒症所致急性肺损伤，如中毒、严重创伤、大量输血、淹溺、胰腺炎、脂肪和羊水栓塞；2）合并呼吸道传染性疾病，如流行性感冒、流行性脑膜炎、脑脊髓膜炎、肺结核；3）合并恶性肿瘤终末期、免疫缺陷性疾病；拒绝抗感染、血管活性药物、机械通气、CRRT 等治疗措施；4）自动出院或转院导致病历信息不完整患者。

1.5 中医辨证分型参照《中医急诊学》［6］“暴喘”证候诊断分为热毒闭肺证、肺热腑实证、正虚喘脱证。由2名主治中医师依据中医四诊重新辨证分型，意见不统一者由副主任以上职称医生再次辨证。

1.6 危险因素依据文献［7-8］，危险因素包括年龄、感染部位、既往史、最高体温、白细胞计数、降钙素原、血乳酸、急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。记录确诊后14 天内生存情况，并对存活患者进行回访，终点事件为全因死亡。

1.7 统计学方法采用SPSS 26.0 软件分析数据，正态分布数据以±s表示，采用单因素方差分析，组间两两比较使用SNK-q检验；偏态分布资料以M（P25，P75）表示，使用Kruskal-Wallis H 检验，计数资料采用χ2检验；采用log-rank 法进行生存分析，利用单因素Cox 比例风险回归分析方法分析各混杂因素的预后价值，P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 危险因素分析热毒闭肺证、肺热腑实证、正虚喘脱证患者在性别和感染部位方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），与其他两组比较，正虚喘脱证患者既往多合并脏器功能衰竭（χ2=7.227，P=0.007；χ2=30.041，P＜0.001）；3 个证型患者年龄比较差异具有统计学意义（F=12.774，P＜0.001），其中热毒闭肺证患者年龄低于肺热腑实证和正虚喘脱证（P＜0.05）；3 个证型患者白细胞计数比较差异有统计学意义（P＜0.001），热毒闭肺证高于肺热腑实证和正虚喘脱证（P＜0.001）；3 个证型患者最高体温比较差异具有统计学意义（P＜0.001），肺热腑实证与热毒闭肺证比较差异无统计学意义（P=0.04），热毒闭肺证和肺热腑实证高于正虚喘脱证（P＜0.05）；3个证型患者降钙素原水平比较差异具有统计学意义（P＜0.001），热毒闭肺证和肺热腑实证高于正虚喘脱证（P＜0.001），热毒闭肺证和肺热腑实证比较差异无统计学意义（P=0.103）；3 个证型患者血乳酸水平比较差异具有统计学意义（P＜0.001），正虚喘脱证和肺热腑实证高于热毒闭肺证（P＜0.001）；3 个证型患者APACHE Ⅱ评分比较差异具有统计学意义（P＜0.001），正虚喘脱证高于肺热腑实证和热毒闭肺证（P＜0.001）。见表1。

表1 脓毒症肺损伤不同证型患者危险因素分析

2.2 短期预后热毒闭肺证、肺热腑实证、正虚喘脱证患者14天生存率分别为77.9%、76.7%、71.8%，差异无统计学意义（P=0.746）。见表2、图1。

图1 Kaplan-Meier分析

表2 3种证型患者14天内生存结果

2.3 长期预后对14 天后存活的157 例患者进行回访，其中2例失访剔除，共随访155例，平均随访10.27 个月，其中热毒闭肺证随访59 例，10 例出现终点事件，生存率83.1%；肺热腑实证随访46例，24 例出现终点事件，生存率47.8%；正虚喘脱证随访50 例，32 例出现终点事件，生存率36.0%。与热毒闭肺证比较，生存率正虚喘脱证、肺热腑实证差异有统计学意义（P＜0.05），正虚喘脱证与肺热腑实证比较差异无统计学意义（OR=0.613，95%CI［0.272，1.387］，P＞0.05）。年龄、既往史、血乳酸、APACHE Ⅱ评分和中医辨证分型5 个危险因素与脓毒症肺损伤预后相关（P＜0.05）。见表3。

表3 Cox比例风险回归分析

3 讨论

中医“暴喘”多由外感或内伤，导致肺失宣降，肺气上逆或气无所主，肾失摄纳所致。临床以痰鸣如吼，气息喘促，汗出淋漓，不能平卧，胸胁胀满，面色发暗等为主要表现，既可见于肺系多种急慢性疾病急危重症，也可因其他脏腑病变影响于肺所致，符合脓毒症肺损伤的临床表现及发病特点。喘病古代文献也称“鼻息”“肩息”“上气”“逆气”“喘促”等。《医学心悟》指出：“肺体属金，譬若钟然，钟非叩不鸣，风寒暑湿燥火六淫之邪，自外击之则鸣，劳欲情志，饮食炙搏之火自内攻之则亦鸣。”［9］提示咳嗽是内、外病邪犯肺，肺脏为了祛邪外出，而发为咳、喘等症。暴喘实证多由痰、瘀、热、饮壅塞于肺，导致肺气郁闭，升降失司；虚证可由实证转化，耗气伤阴，或素体本虚，复感外邪，最终导致正虚喘脱，甚则出现亡阳之证。其核心病机为气机升降失司，临床当明辨外感、内伤，分清虚实与主次，正如《景岳全书》载：“实喘者有邪，邪气实也；虚喘者无邪，元气虚也。”［10］治疗多遵循“喘由外感者治肺，由内伤者治肾”。暴喘辨证分型尚未统一，文献中常见证型有肺热壅痹证、肺热腑实证、热陷营血证、水饮郁肺证、瘀血阻肺证、元气暴脱证等［11-13］。刘清泉主编全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中医急诊学》［6］将暴喘分为热毒闭肺证、肺热腑实证、正虚喘脱证3 种证型。

热毒闭肺证可见身热汗出，喘咳气急，喘粗，喉中闻及痰鸣，胸胁胀满，烦躁不安，口渴，舌质红，苔黄腻，脉浮滑数。温邪上受，由表入里，卫表之症未罢，合并里热已盛，故患者喘急息粗，也可见烦躁，身热汗少，宜用清热宣肺法。本研究显示，热毒闭肺证患者初期以发热和炎症指标升高为主要表现，年龄低于其他两组，近半数患者既往无脏器衰竭病史，经过住院积极抗感染等治疗，长期预后相对较好。

肺热腑实证主症为高热，呼吸窘迫，痰涎壅盛，腹部胀满，大便秘结，烦躁不安，甚至神昏谵语，舌质红，苔黄燥，脉滑数。若表热里实，上焦邪热郁闭，中焦燥热内结，喘而身热烦躁，胸膈灼热，口渴唇裂，便秘或便下不爽，又当解表通里，辛开苦降，或热邪移于大肠，致腑气不通，“肺与大肠相表里”，腑气不通，上壅肺气，肺失宣肃。其标在肺，其本在大肠。故采用釜底抽薪法通腑泻肺。本研究显示，肺热腑实证患者以高热为主要表现，炎症相关指标低于热毒闭肺证，血乳酸、APACHE Ⅱ评分等指标低于正虚喘脱证，理应预后良好，然而回访发现肺热腑实证患者的生存质量及长期预后较差。究其原因，由于感染、机械通气等因素，肺热腑实证患者易合并胃肠功能障碍。“人有胃气则生，无胃气则死”，脓毒症是五脏气机逆乱的生理病理状态，始于中焦，乱于五脏，终致三焦气机逆乱；胃肠功能障碍是多脏器功能衰竭的始动因素，因此肺热腑实证患者终末期易合并多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），MODS 一般肺先受累，次为肾、肝、心血管、中枢系统、胃肠、免疫系统和凝血系统功能障碍。MODS 发病的特点是继发性、顺序性和进行性，且其，病死率高，预后较差。

正虚喘脱证可见喘逆气促，呼吸表浅，口中痰鸣如鼾，躁动不安或意识淡漠，甚则昏迷，四肢厥冷，面色青晦，舌质紫暗，脉细微欲绝或浮大无根。由于金水相生，若肺肾两虚，肺主气，肺虚则气不化津而为痰，肾主水，肾虚则水泛为痰，或脾肾阳气虚衰，而致痰饮内生，亦可因肺肾阴虚灼津为痰，上逆于肺。或由于正虚卫弱，极易受邪，引起急性发作或加重，盛者愈盛，虚者愈虚，表现为本虚标实之候，治之需补肺纳肾、益气固脱以急固其本。本研究显示高龄和既往存在脏器衰竭病史患者素体正气不足，更易发生正虚喘脱证，炎症指标升高不明显，但血乳酸、APACHE Ⅱ评分高于其他证型，正虚喘脱证易加重既往脏器衰竭，或诱发MODS，病死率高，预后最差。

本研究方案剔除了拒绝积极治疗和自动出院患者，结果表明脓毒症肺损伤3 种证型患者经过中西医结合治疗短期结局较接近。单因素回归分析表明年龄、既往史、血乳酸、APACHE Ⅱ评分和中医辨证分型与脓毒症肺损伤预后相关。高龄、既往有脏器功能衰竭、血乳酸升高、APACHE Ⅱ评分高以及中医辨证分型为肺热腑实证和正虚喘脱证患者预后较差，符合临床实际。课题组在下一步研究中，将通过前瞻性队列研究，以不同中医证型为暴露因素，观察以中医辨证论治为基础的中药汤剂是否影响脓毒症肺损伤患者的最终结局，并通过建立脓毒症肺损伤个体化治疗预后模型，以指导临床用药。