慢性阻塞性肺疾病病人呼吸机相关性肺炎91例的病原谱及其列线图预测模型

罗艳琳，卢豫川，贾钦尧，宋珊，王涛

作者单位：1南充市第二人民医院，a神经内科，b急诊内科，四川 南充637000；2川北医学院附属医院呼吸与危重症医学科，四川 南充637000；3中国科学院大学深圳医院（光明）呼吸与危重症医学科，广东 深圳518106

慢性阻塞性肺疾病（COPD），主要表现为持续性气流受限［1-2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的病人在短期内咳嗽、喘息等症状加重，同时可伴有发热等症状［3-4］。机械通气可迅速改善AECOPD 病人通气状况，但可导致病人出现呼吸机相关性肺炎（VAP）［5］。目前，国内虽有关于AECOPD合并VAP 影响因素的分析，但logistic 回归模型计算复杂，临床使用不便，列线图模型为可视化预测模型，该模型实现了logistic 回归模型的可视化，国内关于AECOPD 病人VAP 风险的列线图模型方面研究未见报道。本研究旨在通过分析AECOPD 病人VAP 病原菌感染特点并建立列线图预测模型，为临床上制订相应的预防、控制措施，降低AECOPD 病人VAP发生率提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019 年1 月至2021 年12 月在南充市第二人民医院接受机械通气治疗的293 例AECOPD病人进行研究。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）》［6］中AECOPD的相关诊断；②静息状态下氧分压＜7.00 kPa，二氧化碳分压＞7.67 kPa；③接受机械通气治疗时间＞48 h；④病人或其近亲属已获知情同意。排除标准：①机械通气前合并大面积肺炎者；②自身免疫系统疾病者；③合并肺栓塞、支气管扩张等其他严重肺部疾病者；④恶性肿瘤病人。除去接受机械通气不足48 h的36例、合并有肺炎的病人23 例、自身免疫系统疾病病人24 例、其他肺部疾病病人12 例、恶性肿瘤病人5 例后，最终纳入193 例病人进行研究。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法（1）入院后病人均参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）》［6］行常规机械通气，给予支气管扩张剂、糖皮质激素、抗菌药物等对症治疗，并注意监测液体平衡及营养，加强对心力衰竭、心律不齐等并发症的鉴别及治疗。（2）收集可能导致AECOPD病人出现VAP 的影响因素，包括：文献既往报道；临床疑似因素；假设但尚未证实的因素；各指标间独立或具有一定关联性，但无直接因果关系者。包括以下几方面：性别、年龄、身体质量指数（BMI）、营养支持途径、气道干预方式、合并糖尿病情况、机械通气时间、糖皮质激素使用情况、抗菌药物联合用药情况、抑酸剂使用情况、吸烟史、入院24 h 内急性生理和慢性健康评分（APACHEⅡ）。吸烟史指吸食超过100 支卷烟或相当数量的烟丝。（3）VAP 诊断参照2018 年版《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南［7］中的相关标准进行诊断：超过48 h 的机械通气时间，影像学检查肺部有新的浸润性病变或原病变范围扩大，且三项诊断标准（①体温高于38 ℃；②气道内分泌物增加或有脓痰，气道分泌物培养出病原菌；③白细胞计数＞10×109∕L或＜4.0×109∕L）满足两条以上。急性呼吸窘迫综合征、肺水肿等其他肺部疾病，根据有无VAP将病人分为两组，比较两组病人各因素。收集呼吸道分泌液在巧克力平板（5%二氧化碳，35 ℃）、麦康凯平板及厌氧血平板下培养24 h，上述培养基均由青岛日水生物技术有限公司生产，以法国梅里埃公司VITEK-32全自动菌种鉴定仪鉴定培养结果，质控菌：金黄色葡萄球菌ATCC 29213、大肠埃希菌ATCC25922及铜绿假单胞菌ATCC 27853均由中国工业菌种保藏所提供。

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0 软件分析数据，病原菌分布情况采用描述性统计，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法检验，多因素分析采用logistic 回归分析，采用R4.1.2 软件的rms 包构建列线图模型［8］，以ROC 曲线分析模型预测价值，并以计算机模拟充分采样（bootstrap）法进行内部验证，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AECOPD 病人VAP病原菌分布情况本研究的193 例中共91 例（47.15%）病人出现VAP，91 例病人中共分离出病原菌108 株，其中革兰阴性菌占72.22%，革兰阳性菌占15.74%，真菌占12.04%，单一感染62例，混合感染29例，病原菌分布情况见表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发VAP病原菌分布情况

2.2 AECOPD 病人VAP 发生的单因素分析AECOPD 病人年龄、营养支持途径、气道干预方式、合并糖尿病情况、机械通气时间、抗菌药物联合用药情况、抑酸剂使用情况、吸烟史及APACHEⅡ评分的不同VAP 发生率均差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发91例VAP的单因素分析

2.3 AECOPD 病人VAP发生的多因素分析将表2 中具显著性差异的因素纳入为协变量后以似然比法筛选后行多因素logistic 回归分析，多因素分析结果显示：年龄≥60 岁、气道干预方式为气道切开、合并糖尿病、机械通气时间≥4 d、抗菌药物联合用药、使用抑酸剂、有吸烟史及APACHEⅡ评分≥15 分为AECOPD 病 人VAP 发 生 的 危 险 因 素（P＜0.05），见表3。

表3 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发呼吸机相关性肺炎（VAP）91例的多因素分析

2.4 列线图模型的构建根据表4 中多因素分析中各因素β值构建AECOPD 病人VAP 预测模型：Prob=1∕（1+e-Y），Y=-4.717+1.167 年龄+0.946 营养支持途径+1.198气道干预方式+0.915机械通气时间+1.395抗菌药物联合用药情况+0.881 吸烟史，根据该公式采用R4.1.3软件构建列线图模型，结果见图1。

图1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期并发呼吸机相关性肺炎（VAP）91例预测列线图模型

2.5 模型验证以ROC 分析法评估列线图模型的预测价值，曲线下面积0.84，95%CI为（0.78，0.90），提示本研究建立的模型区分度较好；再以Bootstrap法对列线图进行内部验证，以原始数据重复抽样1 000次，结果显示：平均绝对误差为0.02，预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高。

3 讨论

AECOPD 可诱发低氧血症、高碳酸血症，甚至引起呼吸系统麻痹而出现呼吸衰竭，机械通气为AECOPD 病人常用的治疗措施，该疗法可有效改善病人肺泡通气状态并缓解呼吸疲劳，提高氧分压，减少二氧化碳潴留［9］。VAP 为AECOPD 病人机械通气治疗的常见并发症，其发生率高达18%～60%，本研究的193 例中共91 例（47.15%）病人出现VAP，与相关研究结果相一致［10］。机械通气所引起的VAP占医院感染的首位，人体口腔中寄生着大量的病原体，当机械通气等侵袭性操作时容易导致气道黏膜生理屏障丧失而引起VAP。因此，VAP 的发生与口咽部细菌定植及吸入密切相关，本研究91例VAP病人中共分离出病原菌108 株，其中以革兰阴性菌为主［11］。胃为革兰阴性菌感染重要的定植与储存场所，口咽部细菌内源性感染途径的主要来源于胃，因而VAP病人以感染革兰阴性菌为主。鲍曼不动杆菌是一种需氧菌、非乳糖发酵条件致病菌，在本研究中占比最高，因滥用抗生素等原因导致鲍曼不动杆菌易携带有多重耐药基因而出现广泛的耐药性［12］。除鲍曼不动杆菌外，大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌在本研究中占比也较高，有研究发现大肠埃希菌与肺炎克雷伯杆菌所产生的超广谱β-内酰胺酶比例高达43.59%，超广谱β-内酰胺酶可水解青霉素、头孢菌素等抗生素而产生耐药性［13］。因此，在预防AECOPD 病人VAP 时应慎重选择抗生素，同时革兰阳性菌及真菌在AECOPD 病人VAP 感染菌株占比虽然不高，但治疗过程中同样需引起足够的重视，以免出现疏漏而增加AECOPD 病人VAP 的发生风险。

列线图，又称为诺莫图，是一种以多因素回归分析为基础，将多个指标进行整合，达到对某种临床事件发生概率进行预测的模型。目前关于AECOPD 病人VAP 风险列线图模型的尚未见报道，本研究构建的列线图模型可为AECOPD 病人VAP风险预测提供新的思路。本研究多因素分析结果显示：年龄≥60 岁、气道干预方式为气道切开、合并糖尿病等因素为AECOPD 病人VAP 发生的危险因素。具体分析如下：①随着年龄的增加，免疫器官衰老所引起的免疫力下降更为明显，在感染早期老年AECOPD 病人因免疫力不足而致全身炎症反应较缓和，临床症状及实验室指标均改变不明显，容易被忽视，但当出现严重症状时药物已难以控制病情，易发展为VAP［9］。此外，老年病人，由于气道纤毛运动的能力不足，咳嗽反应迟缓，导致痰液清理难度增加易发展为VAP。②长期高血糖可对病人机体防御机制造成影响，另外高血糖还给致病菌提供充足的营养物质而加速致病菌的繁殖，同时糖尿病对于体内蛋白质的分解及合成均造成影响而使机体气道修复功能受损，增加感染的风险［14］。③机械通气时间的延长意味着病人的呼吸功能退化更为明显，咽反射及咳痰能力均相对较弱，可导致痰液在口咽部残留而使病原菌在此定植。再加上机械通气可将病原菌带入下呼吸道而引起肺部感染且随着机械通气时间的延长感染的风险越高［15］。④AECOPD病人因病情危重，临床上为迅速控制气道炎症反应需用糖皮质激素进行治疗，但糖皮质激素为免疫抑制剂，大剂量使用可影响机体免疫功能而增加VAP 的发病风险［16］。⑤抗菌药物联合使用虽然可能杀灭敏感菌株，但抗生素联合用药有引起机体正常菌群失调，加重细菌耐药的风险，甚至可导致多重耐药菌的出现而增加VAP 的治疗难度［17］。⑥使用抑酸剂增加VAP 发生率的原因可能与胃肠道转移菌为AECOPD 病人病原菌的主要来源，使用抑酸剂可使病人胃内pH 水平升高，当胃内pH＞4 时可加速胃内革兰阴性菌的繁殖速度而增加VAP 的患病风险。⑦关于吸烟与VAP 等下呼吸道感染性疾病的关系，可能和烟草燃烧释放有毒化学物质有关（尼古丁、醛类等），长期接触可严重影响机体抵抗力，使机体对于条件致病菌的抑制能力下降而出现VAP［18］。⑧APACHEⅡ评分为临床常用的病情严重程度判断工具，临床上将APACHEⅡ评分≥15 分认为是病情危重，此类病人呼吸功能下降明显，在出现气道分泌物时多需要辅助排痰才可完全将气道分泌物排出，因而此类病人VAP 等肺部感染性疾病的风险更高［19］。另外李林等［20］的研究结果显示：全静脉营养支持也是老年AECOPD 病人发生VAP 的独立性影响因素，本研究结果与之不一致，考虑可能与本研究病人采用全静脉营养治疗者较少有关。

以ROC 分析法评估列线图模型的预测价值，曲线下面积0.84，95%CI为（0.78，0.90），提示本研究建立的模型，具有较好的区分度。Bootstrap 法对列线图进行内部验证，结果显示，平均绝对误差为0.02，预测曲线与标准曲线基本拟合，提示模型预测准确度较高。列线图模型作为一种可视化预测模型，临床上应用该模型向病人及其家属展示并告知其采取预防措施的目的，更清晰简明，且使措施针对性更强。目前国内关于VAP 预测列线图方面的研究较少，仅有王锦栋等［21］对合并2 型糖尿病的ICU 机械通气病人及黄欢欢等［22］对重症监护室机械通气病人的相关研究，关于AECOPD 病人这一特殊人群的研究未见相关报道，AECOPD 病人与其他入住ICU 的病人相比肺功能更差，对于VAP 的耐受性更低，对此特殊人群单独建立VAP 预测列线图有助于提高预测的区分度与准确性。

综上所述，AECOPD病人VAP发生率较高，主要因感染革兰阴性菌所致，VAP的发生率受病人年龄、气道干预方式、合并糖尿病情况、机械通气时间、糖皮质激素使用情况、抗菌药物联合用药、抑酸剂使用情况、吸烟史及APACHEⅡ评分的影响，以上述因素构建的列线图模型，区分度与准确度较高。