自拟口愈灵方治疗化疗或靶向药物相关口腔黏膜炎的临床观察

叶知锋,黄 挺,胡科科,郭俊华,黄 伶

(浙江中医药大学附属杭州市中医院肿瘤科·浙江 杭州 310007)

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是化疗或靶向药物治疗的一种常见的药物不良反应。据文献报道,常规剂量的实体肿瘤化疗相关性口腔黏膜炎的发生率为20%～70%[1],靶向药物相关性口腔黏膜炎的发生率为1%～72.1%[2]。口腔黏膜炎表现为受累黏膜充血、水肿,随后病损黏膜迅速萎缩糜烂、溃疡,并形成假膜,溃疡周围可有红斑形成,常伴有口腔黏膜疼痛,口干,甚至吞咽困难等症状[3-4]。口腔黏膜炎的发生影响患者进食和生活质量,甚至可能因此中断抗肿瘤治疗。目前现代医学主要以口腔护理预防感染、止痛、细胞因子促进愈合、激素抗炎等对症治疗为主[3-4],但临床疗效有限。本研究应用自拟口愈灵方治疗化疗或靶向药物相关口腔黏膜炎,临床疗效显著,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集杭州市中医院肿瘤科住院及门诊接诊的化疗或靶向药物治疗相关口腔黏膜炎患者74 例,按照随机数表法随机分为观察组(37 例)与对照组(37 例)。观察组中男性20 例,女性17 例;年龄49～75岁,平均(64.2±7.4)岁;化疗15 例,靶向治疗22 例;肺癌11 例、胃癌10 例、肠癌8 例、肝癌6 例、胰腺癌2 例。对照组中男性22 例,女性15 例;年龄42～75 岁,平均(66.3±8.3)岁;化疗17 例,靶向治疗20 例;肺癌9 例、胃癌9 例、肠癌10 例、肝癌6 例、胰腺癌3 例。观察组与对照组在性别、年龄、治疗方式、肿瘤病种方面的基线资料上的差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经浙江中医药大学附属杭州市中医院医学伦理委员会批准(伦理批件号：2020KY138)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1)年龄 18～75 岁;2)经病理组织学或细胞学检查确诊的恶性肿瘤患者;3)接受化疗或靶向药物治疗后出现口腔黏膜炎;4)ECOG PS 评分≤3 分,且预计生存期≥3 个月;5)无智力和精神障碍,可进行正常的语言交流,对自身情况有判断能力,并且能够合作评价疼痛及口腔黏膜情况等;6)同意参加本研究,并签署知情同意书。

排除标准：1)合并白塞氏病、复发性坏死性黏膜炎及疱疹性口腔炎等已证实可引起口腔黏膜红斑和(或)溃疡其他疾病患者,或除化疗及靶向药物以外的其他原因所致的口腔黏膜炎者;2)有烟酒不良嗜好者;3)近1个月内使用过口腔黏膜修复药物者;4)合并严重的心脑血管、肝、肾等原发疾病者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：稀释碱性漱口液(5%碳酸氢钠注射用250 mL与生理盐水250 mL 1∶1混合置于4～6 ℃冰箱冷藏)于晨起、睡前、三餐后漱口3次,每次含10～15 mL,后予冰生理盐水喷洒于口腔黏膜表面,每次5～10喷,使生理盐水在口腔停留2～3 min,期间不进食饮水,每次喷药重复3次。喷药结束后禁食禁水30 min,疗程为7 d。 观察组：自拟口愈灵方中药煎剂口腔黏膜喷洒治疗,处方：生地黄 30 g、金银花 30 g、紫草15 g、生黄芪 30、生蒲黄 30 g、生甘草 30 g,上述药物加水1 000 mL浓煎至100 mL,滤渣,加入冰片0.3 g充分混合溶解分装至喷壶,置于4～6 ℃冰箱冷藏。治疗方法：每日晨起、睡前、三餐后先用稀释碱性漱口液漱口3次(同对照组),后予自拟口愈灵方煎剂喷于口腔黏膜表面,每次5～10喷,使药液在口腔停留2～3 min,期间不进食饮水,每次喷药重复3 次;喷药结束后禁食禁水30 min,疗程为7 d。

2.2 疗效标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[6]中“复发性口疮”中医症状分级量化标准,溃疡大小、渗出、充血、水肿、疼痛、烧灼感按轻、中、重度分别计为1、2、3分。依据症状积分减少情况判定疗效。临床痊愈：用药7 d以内症状、体征消失,症状积分减少≥95%;显效：用药7 d以内症状、体征明显减轻,症状积分减少≥70%;有效：用药7 d以内症状、体征减轻,症状积分减少>30%;无效：用药7 d以内症状、体征均无明显改善,甚或加重,症状积分减少<30%。治疗前后积分减少的百分比计算公式(尼莫地平法)为：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2.3 观察指标

2.3.1 平均溃疡期 参照中华口腔医学会《复发性阿弗他溃疡疗效评价试行标准》,平均溃疡期=评价时段各溃疡持续时间总和/溃疡总和。

2.3.2 口腔黏膜溃疡观察 每日晨间图像记录口腔黏膜溃疡情况,并记录溃疡总数量及直径为3 mm、3～5 mm、5 mm的溃疡数量。

2.3.3 口腔黏膜炎症分级 参照 WHO 抗癌药物急性及恶急性毒性反应分度标准中口腔黏膜反应的标准[5],化疗及靶向药物治疗后口腔黏膜炎分级分为 0～Ⅳ 度：0度,黏膜正常;Ⅰ 度,黏膜红斑、疼痛,不影响进食;Ⅱ 度,黏膜红斑明显,疼痛加重,散在溃疡,能进食流质食物;Ⅲ 度,黏膜溃疡及疼痛比II 度明显,只能进食流质食物;Ⅳ 度：疼痛剧烈,溃疡融合成大片状,不能进食。每日晨间图像记录口腔黏膜情况,并进行分级。

2.3.4 口腔疼痛评分 采用NRS疼痛数字量表,以数字0～10表示疼痛由无痛依次増强至剧烈疼痛,共有11 个点来描述疼痛强度,由患者自行选取相应数字表示其疼痛程度：1～3分为轻度,4～6 分为中度,7～10 分为重度。每日晨间记录患者疼痛情况(即NRS评分)。

3 结果

3.1 两组患者口腔黏膜炎疗效比较 见表1。

表1 两组患者口腔黏膜炎疗效比较[例(%)]

3.2 两组患者口腔黏膜炎平均溃疡期比较 见表2。

表2 两组患者口腔黏膜炎平均溃疡期比较

3.3 两组患者治疗前后口腔黏膜溃疡数量比较 见表3。

表3 治疗前后两组患者口腔黏膜溃疡数量比较个)

3.4 两组患者治疗前后口腔黏膜分级比较 见表4。

表4 治疗前后两组患者口腔黏膜炎分级比较[例(%)]

3.5 两组患者治疗前后口腔疼痛评分比较 见表5。

表5 两组患者治疗前后NRS评分比较分)

4 讨论

化疗与靶向药物治疗是实体肿瘤常见治疗,两者均可导致口腔黏膜炎的发生。化疗相关性口腔黏膜炎是化疗最常见的口腔并发症,通常于化疗开始后4～7 d内发生,10～14 d时达到高峰[7]。主要表现为口腔黏膜充血、红斑、水肿、糜烂以及不同程度的溃疡等,局部疼痛、进食困难、口干以及味觉障碍等。mTOR抑制剂、表皮生长抑制剂、抗血管生成抑制剂是临床常见的引起口腔黏膜炎的靶向药物。mTOR抑制剂依维莫司口腔黏膜炎发生率可达24%～64%[2]。二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)阿法替尼(25%～72.1%)、达克替尼(37%～41%)均有较高的口腔黏膜炎发生率[2]。EGFR-TKIs导致的口腔黏膜炎常在用药后13～19 d发生[8],表现为口腔黏膜出现红斑、水肿和糜烂,进而形成点状或者片状溃疡,可波及上下唇、双颊、舌以及口底黏膜：黏膜溃疡表面覆以伪膜,渗血,引起疼痛,吞咽困难和味觉异常等。单抗类表皮生长抑制剂西妥昔单抗在头颈部肿瘤联合放疗中口腔黏膜炎发生率约高达60%[2]。约有25%的患者接受多靶点抗血管酪氨酸激酶抑制剂(MKIs)治疗后,2 个月内会出现口腔黏膜炎[9],卡博替尼(22%～29%)、舒尼替尼(16.5%～27%)、仑伐替尼(25%)是腔黏膜炎发生率较高的MKIs药物[2]。口腔黏膜炎导致的疼痛、口干、出血、感染、进食吞咽困难等不适,严重影响患者生活质量、营养状态与免疫功能,严重的口腔黏膜炎可致治疗药物减量或中断,影响肿瘤的治疗与预后。目前西医治疗以口腔护理、止痛、细胞因子促进黏膜修复、激素抗炎、止血、抗感染等对症治疗为主[10],但疗效有限,不能很好满足临床需求。

口腔黏膜炎属于中医“口疮”“口糜”等范畴,最早见于《素问·气交变大论》,言“岁金不及,炎火乃行……民病口疮”。口为脾之窍,舌为心之苗。《诸病源候论·口舌疮候》云：“心气通于舌,脾气通于口,热乘心脾,气冲于口与舌,故令口舌生疮也”。《杂病源流犀烛·口唇舌病源流》云：“中焦气不足,虚火上泛亦口糜,服凉药不效,阴亏火泛亦口糜,内热亦口糜”。化疗、靶向药物“药毒”内蕴,化热伤阴,热毒循经上扰口舌,发为口疮。本研究中自拟口愈灵方由生地、金银花、紫草、生黄芪、生蒲黄、生甘草组成。方中生地养阴清热凉血为君;金银花清热解毒、紫草清热凉血为臣;生黄芪、生蒲黄、生甘草为佐,生黄芪托毒生肌敛疮,《神农本草经》记载“蒲黄,味甘、平,主心腹膀胱寒热,利小便,止血,消瘀血”,蒲黄性味甘平,无寒热偏胜,归肝、心包经,散瘀消肿、祛腐生新、收敛生肌,生甘草性微寒,清热解毒、敛疮生肌;加入冰片清热止痛生肌,缓解疼痛症状。全方养阴清热解毒、敛疮生肌。

口腔黏膜炎患者多表现为口腔黏膜疼痛,中药汤剂口服或含漱对黏膜刺激较大,临床使用依从性较差。中医外治法使药物能直达病所,局部药物浓度更高,可增加疗效。本研究采用中药煎剂反复多次口腔喷洒,操作方便,使药物能更好地接触口腔黏膜病变。研究数据显示,与对照组稀释碱性漱口液漱口相比,自拟口愈灵方口腔喷洒外治能显著缩短口腔黏膜溃疡的愈合时间,促进口腔溃疡的愈合,降低口腔黏膜炎的分级,并能快速缓解患者疼痛症状,提高口腔黏膜炎的临床疗效。由于本研究样本量有限,自拟口愈灵方治疗化疗或靶向药物相关口腔黏膜炎的临床疗效有待更大样本的研究验证,其临床疗效的作用机制有待进一步实验研究证实。