硫酸氢氯吡格雷片联合替格瑞洛对冠心病PCI术后患者血小板最大聚集率的影响

谭铭龙，沈铭贤，邓福

南方医院太和分院内科，广东广州 510540

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是因血栓积聚冠状动脉使管腔狭窄闭塞，导致血流部分或完全中断而引起的心脏缺血性疾病[1]。经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）是利用心导管技术向冠脉内送入球囊或支架等方式清除血栓并解除血管狭窄的治疗术式，其手术创伤小，血管再通率高，如今已成为治疗冠心病的一线治疗方法，但其术后常并发血小板（platelet,PLT）聚集、凝血功能异常等并发症[2]。硫酸氢氯吡格雷片与阿司匹林均可有效抑制PLT 积聚并降低血液黏度，但据调查显示，由于患者个体存在差异性，导致部分患者产生氯吡格雷抵抗效应，不利于术后血栓预防[3]。替格瑞洛为新型口服抗板药物，常应用于PCI 术后患者主要不良心脏事件（major adverse cardiac events, MACE）预后改善，但目前关于硫酸氢氯吡格雷片与替格瑞洛两药联合使用效果的研究仍较少见[4]。对此，本研究选取2019 年6月—2021 年1 月南方医院太和分院内科行PCI 治疗的83 例冠心病患者为研究对象，采用硫酸氢氯吡格雷片联合替格瑞洛进行抗板治疗，以观察其对PLT 抑制效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院内科行PCI 治疗的83 例冠心病患者为研究对象，以随机数表法分为单一组40 例及联合组43 例。单一组男24 例，女16 例；年龄42～69岁，平均（53.26±5.82）岁；基础疾病：高血压21 例，糖尿病12 例，高脂血症26 例；冠心病类型：稳定型心绞痛5 例，不稳定型心绞痛9 例，急性心肌梗死26例。联合组男28 例，女15 例；年龄43～71 岁，平均（54.27±6.13）岁；基础疾病：高血压24 例，糖尿病13例，高脂血症28 例；冠心病类型：稳定型心绞痛7例，不稳定型心绞痛11 例，急性心肌梗死25 例。两组患者基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会审批，并经患者签字同意后将其纳入研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①存在胸闷喘息等表现，经相关检查诊断为冠心病者[5]；②具有PCI 指征[6]，行PCI 治疗者；③认知良好，可配合后续治疗及随访者。

排除标准：①伴严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；②凝血功能异常者；③合并恶性肿瘤等不能耐受手术者。

1.3 方法

两组患者入院后均进行调脂、强心、扩血管等常规治疗，PCI 术后单一组给予阿司匹林肠溶片（国药准字H43 021756；规格：50 mg/片）及硫酸氢氯吡格雷片（国药准字H20 056410；规格：75 mg/片）口服，其中阿司匹林肠溶片2 片/次，1 次/d，硫酸氢氯吡格雷片1片/次，1 次/d；联合组在单一组基础上加用替格瑞洛片（国药准字J20 171077；规格：90 mg/片），1 片/次，1 次/d；两组患者均持续治疗3 个月。

1.4 观察指标

①PLT 功能：治疗前后采集并制备两组患者血液样本，以5 μmol/L 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）作诱导剂，采用QX-200 型血小板聚集仪（上海涵飞医疗器械有限公司）检测血小板最大聚集率（maximum aggregation rate, MPAR）；进行PLT粘附功能试验，以玻球法测定PADT；采用自动酶标仪（山东霍尔德电子科技有限公司）以酶联免疫双抗夹心法检测血浆P 选择素水平；②MACE：记录用药随访期间MACE 发生情况，包括支架内血栓、靶血管重建、再发心肌梗死、心律失常；③出血事件发生情况；治疗复诊期间依靠血常规及临床表现诊断出血时间发生情况，标准参考心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction, TIMI）出血分级标准[7]：轻微出血-存在可见出血，血红蛋白（hemoglobin, Hb）浓度降低幅度＜3 g/dL；小出血-存在可见出血，Hb 浓度降低幅度在3～5 g/dL；主要出血-存在颅内或其他部位可见出血，Hb 浓度较既往下降＞5 g/dL。

1.5 统计方法

研究数据以SPSS 22.0 统计学软件进行分析处理，符合正态分布的计量资料以（xˉ±s)表示，行t检验，计数资料以例数（n）和率（%）表示，行χ2检验或Fisher 精确概率检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PLT 功能比较

两组患者治疗3 个月后MPAR、PADT 及P 选择素均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），联合组以上指标水平均明显低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后PLT 功能比较(±s)

表1 两组患者治疗前后PLT 功能比较(±s)

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2.2 两组患者MACE 发生情况比较

联合组治疗3 个月内MACE 总发生率明显低于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者MACE 发生情况比较

2.3 两组患者出血事件发生情况比较

两组患者治疗3 个月内各类型出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者出血事件发生情况比较

3 讨论

PLT 的异常表达是促使粥样斑块产生并导致心肌缺血损伤，引起冠状动脉粥样硬化的主要因素[8]，因此抗血小板药物的使用应贯穿于冠心病患者治疗过程的始终，由于阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷片的标准抗板方案在部分患者身上收效不佳，因此需持续探索合理药物使用以改善患者预后。

PCI 术通过球囊及支架的植入可迅速清除堵塞血栓并重建正常血运，但术中血管内皮损伤可激活炎症反应及凝血途径，且植入支架作为异物也会刺激血管内皮，促使PLT 活化聚集。P 选择素为可介导粒/单核细胞与PLT 粘附，使PLT 水平升高。氯吡格雷可特异性阻断ADP 与P2Y12 受体结合，并抑制后者介导的糖蛋白活化过程，进而抑制PLT 粘附与聚集[9]。替格瑞洛为新一代P2Y12 受体阻断剂，其作用特点及效果与硫酸氢氯吡格雷片相似，但两者药物代谢特点却有明显不同，替格瑞洛起效无需肝脏转换，可明显加快起效时间[10]。本研究显示，治疗后两组患者MPAR、PADT 及P 选择素水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且联合组MPAR、PADT 及P 选择素水平为（29.25±7.03）%、（25.30±5.71）%、（23.17±4.39）ng/mL 均明显低于单一组的（37.31±9.27）%、（31.09±7.25）%、（26.52±5.24）ng/mL（P＜0.05）。分析为硫酸氢氯吡格雷片可以与P2Y12 受体进行结合阻断，对血小板产生抗聚集作用，同时替格瑞洛绕过P450 酶系代谢，直接与P2Y12 受体结合产生抑制效应，维持凝血功能稳定，增加抗聚集效果。刘杰等[11]学者在对氯吡格雷替换替格瑞洛序贯治疗急性冠脉综合征的研究上显示，通过采取替格瑞洛与氯吡格雷的序贯治疗7 d 的MPAR[（24.56±9.59）%]低于单一使用氯吡格雷治疗的（30.27±10.14）%（P＜0.05），与本研究结果一致；刘倩等[12]在研究中报道，将替格瑞洛联合氯吡格雷应用于糖尿病合并ST 段抬高型急性心肌梗死患者，其P 选择素水平低于单用氯吡格雷治疗患者（P＜0.05），这表明采用硫酸氢氯吡格雷片联合替格瑞洛进行抗血小板较单一用药效果显著。

本研究还发现，联合组治疗3 个月内MACE 总发生率4.65%明显低于单一组（P＜0.05）。考虑原因为硫酸氢氯吡格雷片联合替格瑞洛用药可更迅速抑制PLT 活化，从而降低PCI 术后血管内皮受损与炎症，加速血管内皮修复并改善血流状况，降低PLT 积聚及粥样斑块再次进展导致的血栓形成及再发心肌梗死风险。国内学者也得出类似结论，在MACE 事件发生率上，两组患者安全性均相当（1.79% vs 8.93%）[13]。

PCI 术后出血是抗板药物最常见并发症。由于肝脏对氯吡格雷片转化率较低，仅为15%左右[14]，导致临床被迫给予患者较大剂量进行控制，使不良反应风险提高。而替格瑞洛无需通过肝脏，可在保证抑制PLT 效果基础上避免过大药物剂量，进而防止出血发生。本研究显示，两组患者主要出血发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），出现此种现象的原因可能是研究样本容量过小导致。袁勇程等[15]研究显示，相较氯吡格雷，替格瑞洛与阿司匹林合用治疗急性心肌梗死患者不能明显降低出血事件发生概率（6.00% vs 14.00%），但均证明替格瑞洛临床使用具有良好安全性。

综上所述，针对冠心病PCI 术后患者采用硫酸氢氯吡格雷片与替格瑞洛联合用药可明显提高PLT 抑制效果，降低MACE 事件发生率，且出血风险无明显增加，具有良好安全性。