孕早期超声NT 值与胎儿染色体异常的相关性分析

杨 莎

（贵阳市妇幼保健院超声医学中心 贵州 贵阳 550002）

染色体异常是导致胎儿出生缺陷如先天性心脏病、多发畸形、智力低下、身体发育迟缓和死亡的主要原因之一。目前尚无有效预防和治疗方法，唯有积极探索安全可靠的早期筛查方法，及时发现并适时终止妊娠，以降低缺陷儿的出生率，提高出生人口素质。颈项透明层（nuchal translucency, NT）是围绕在胎儿颈项后部的流动性半透明蛋白膜，在超声图像上表现为颈后皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间的无回声区，主要反映的是胎儿在正常生理代谢时液体积存的程度[1-2]。临床研究发现，当NT增厚时，胎儿异常和孕妇不良妊娠结局的发生风险显著升高[3]。有报道指出，当胎儿的NT值由3 mm增大至5 mm后，胚胎停止发育风险可达7.92%[4]。薛淑雅等[5]指出，只有15%染色体核型正常而NT 值＞6.5 mm 的胎儿出生无异常。袁小波等[6]发现唐氏综合征患儿的NT 会明显增厚，可见NT 与胎儿异常关系密切。鉴于此，本文分析了孕早期NT 厚度值与胎儿染色体异常的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年3 月—2022 年10 月在贵阳市妇幼保健院进行产检的137 例孕早期（11 ～13+6w）孕妇，孕妇年龄19 ～36 岁，平均年龄（30.45±2.15）岁；体质量指数18.90 ～28.67 kg/m2，平均（23.11±2.05）kg/m2；胎儿头臀长45 ～84 mm，平均（60.34±9.46）mm。纳入标准：①均行超声NT 检查；②单胎妊娠；③均进行羊水染色体核型分析；④胎儿未合并其他异常；⑤孕妇均签署知情同意书。排除标准：①夫妻双方合并有染色体异常疾病；②羊水过少；③存在酗酒、吸烟史；④服用过对胎儿发育有影响的药物；⑤伴有精神障碍或认知功能障碍。

1.2 方法

超声测量NT：使用PHILIPS EPIQ7 超声仪测量胎儿NT 厚度值，孕妇仰卧在检查床上，在胎儿处于自然屈曲状态时进行全面扫查，超声探头声束与胎儿颈背部保持垂直，对其正中矢状面进行扫描，获得超声图像，适当放大图像，仔细辨别胎儿羊膜与皮肤，同时将测量卡尺放置在胎儿颈部折叠的内侧缘上，垂直于胎儿身体长轴进行测量，至少测量3 次，取3 次的最大值作为NT 厚度。

染色体核型分析：超声引导下行羊膜腔穿刺，采集20 mL 羊水标本，注入离心管，离心（1 500 rpm，10 min），弃上清液，加入5 mL 完全培养基混匀，置于含5% CO2、37 ℃的培养箱中培养7 ～8 d。于镜下观察，视生长情况换液，继续培养24 ～48 h。若生长良好，出现了大量的分裂期细胞时，加入0.04 ～0.08 μg/mL 的秋水仙素，继续培养4 ～6 h 后收获-低渗-固定-制片-消化-G 显带，镜检。镜下计数30 个细胞分裂中期的分裂相，分析5 个核型。

1.3 观察指标

根据染色体核型分析结果将137 例孕妇分为正常组和异常组，比较两组胎儿NT 厚度值。根据既往文献及临床经验[7]，将胎儿NT 厚度值分为＜2.5 mm、2.5 ～＜3.5 mm、3.5 ～＜4.5 mm、4.5 ～＜5.5 mm 和≥5.5 mm 5 个等级，其中NT ≥2.5 mm 视为增厚，比较不同NT厚度值与胎儿染色体异常的相关关系。利用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析NT 厚度值对胎儿染色体异常的预测价值，曲线下面积（area under curve，AUC）≥0.7 表示有预测价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（± s）表示，采用t检验；计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，采用χ2检验，相关性采用Spearman 分析，r＞0 表示正相关，r＜0表示负相关。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 胎儿染色体异常情况及NT 厚度值比较

经染色体核型分析137 例孕妇中有119 例（86.86%）胎儿染色体正常，18 例（13.14%）胎儿染色体异常，其中数目异常13 例，分别为21-三体8 例、18- 三 体2 例、45，X 1 例、47，XN，+13 1 例、47，XN，+mar 1 例。结构异常2 例，分别为46，XN，inv（9）（p12q21）1 例、46，XN，der（3）t（3；16）（p25；p12.2）1 例。嵌合体2 例，分别为47，XN，+mar[58]/46，XN[42]1 例、47，XN，+18[90]/46，XN[10]1 例。染色体多态1 例，为46，XN，1qh+。正常组孕妇胎儿NT 厚度值为（2.39±0.45）mm 小于异常组孕妇的（4.11±0.98）mm，差异具有统计学意义（t= 13.285，P＜0.05）。

2.2 不同NT 厚度值胎儿染色体异常情况

胎儿NT ＜2.5 mm 有1 例染色体异常，NT 在2.5 ～＜3.5 mm 之间有2 例染色体异常、3.5 ～＜4.5 mm 之间有4 例、4.5 ～＜5.5 mm 之间有2 例、≥5.5 mm 有9 例。经Spearman 分析，NT 厚度值大小与胎儿染色体异常发生率呈正相关（r= 0.208，P＜0.05），即随着NT 厚度增大，胎儿染色体异常发生率增加，见表1。

表1 不同NT 厚度值胎儿染色体异常情况

2.3 ROC 曲线分析

将胎儿是否出现染色体异常作为状态变量，其中1为胎儿出现染色体异常，0 为胎儿未见染色体异常，NT厚度值作为自变量，进行ROC 分析，结果显示NT 诊断胎儿染色体异常的曲线下面积（AUC）为0.715，截断值为4.101 mm，灵敏度、特异度和准确率分别为77.78%、76.47%和76.64%。见图1。

图1 孕早期超声NT 厚度值诊断胎儿染色体异常的ROC 曲线

2.4 典型病例分析

肖某，25 岁，初产妇，孕12+周，经超声检查显示子宫中位，单活胎，宫体饱满，胎儿头臀长约66 mm，NT 增厚至5.3 mm（图2a），双侧见不规则囊状，无回声。孕15+周再次复查超声显示，单活胎，胎儿双顶径、头围分别为34.1 mm、118.9 mm，羊水深度50.6 mm，NT增厚至7.8 mm（图2b）。经羊膜腔穿刺染色体核型分析诊断为47，XN，+21。经孕妇同意引产。

图2 超声检查NT 增厚图

3 讨论

染色体异常是导致胎儿先天性畸形、器官功能障碍和新生儿死亡的主要原因，孕早期对胎儿染色体进行检查，能及时发现异常染色体，并通过适时的引产处理，以减少对母体的身心伤害，降低缺陷新生儿的出生率，满足国家优生优育政策。羊膜穿刺虽是产前诊断胎儿染色体异常的权威标准，但创伤大，可能会增加宫内感染和流产风险。唐氏筛查尽管也是胎儿染色体异常的常用筛查方法，但主要针对18 号染色体和21 号染色体。绒毛活检虽可直接判断胎儿染色体有无异常，但风险较高，一般只用于高危孕妇。脐血穿刺属于有创操作，可能会导致宫腔感染、胎儿损伤等。超声检查公认无损伤性、可反复操作，是筛查胎儿畸形的首选方法，而超声软指标——NT 作为一项妊娠早期筛查胎儿染色体非整倍体异常的有效指标已被广泛应用于临床。在正常胚胎发育过程中，颈部的淋巴管与颈静脉窦左右交通前，淋巴管产生的少量淋巴液会暂时积聚在颈后，这层液体在超声图像上被定义为NT。研究发现NT 厚度与胎儿多种病理有关，约有10%的NT 厚度值增厚胎儿伴有染色体异常[8]。

本研究发现，正常组孕妇胎儿NT 厚度值小于异常组孕妇（P＜0.05），且NT 厚度值与胎儿染色体异常发生率呈正相关（r= 0.208，P＜0.05），说明NT 值越大，胎儿出现染色体异常的概率就越高，与王桂民等[9]研究一致。NT 是胎儿发育过程中颈项部筋膜层和皮肤层之间的软组织厚度，若胎儿淋巴系统形成延迟、存在结构性心血管异常、结缔组织构成异常、低蛋白血症、感染等情况，均可能导致NT 增厚，进而增加染色体异常风险[10-11]。研究发现，当胎儿NT 增厚至3 mm 以上，染色体异常发生率显著增加，其中又以21-三体、18-三体和13-三体综合征较为常见[12]。由于21、18、13 号染色体存在编码细胞外基质多数蛋白质的基因位点，21三体、13 三体时会使机体内Ⅵ胶原蛋白过度表达、18 三体会使粘连蛋白过度表达，进而引起NT 增厚。张广英等[13]通过Logistic 回归分析发现，NT 增厚是胎儿出现21-三体综合征的独立危险因素，孕早期NT 增厚者胎儿出现21-三体综合征的概率是NT 正常者的8.657 倍。有研究发现NT ≥3.5 mm 的胎儿染色体异常率高于NT ＜3.5 mm 的胎儿[14]。由此可见，通过监测NT 值可帮助临床筛查胎儿染色体异常。由于在孕11 周之前受多种因素影响，胎儿颈项部透明层尚未形成，而孕14 周以后胎儿的淋巴系统发育完善，聚集的淋巴液可能迅速引流到颈静脉中，导致颈项透明层减弱或消失，从而影响测量数据的准确性，故而选择的孕妇孕周多为11～13+6w。另外，值得注意的是，无NT 值增厚孕妇中，出现了1 例胎儿染色体异常，尽管异常率为2.00%，但也在一定程度上提示我们即使无NT值增厚，胎儿也有可能出现染色体异常，这可能与孕妇年龄、自身是否存在染色体异常有关。因此，在利用NT 对胎儿染色体异常进行筛查时还需结合其他指标，进一步提高检出率。

综上所述，孕早期超声NT 厚度值与胎儿染色体异常关系密切，且随着NT 增厚，合并染色体异常风险加大，因此可将超声NT 厚度值检测作为产检的重要项目之一，以更好地提高产前诊断水平，实现优生。