C反应蛋白与白蛋白比值对Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌术后复发的预测价值

王立平 侯 丹

在我国宫颈癌为发病率较高的恶性肿瘤[1]，流行病学数据显示，全世界每年新增宫颈癌病例约51万，我国每年新增宫颈癌病例约14万，发病率占全世界的25%[2]。宫颈癌严重威胁女性的生命健康，约30%患者因宫颈癌复发或进展而丧失生命[3]。手术为该病治疗的首选方式，因该病发病初期易被忽视，部分患者确诊时已发展至中晚期，错过手术的最佳时期，故该病的复发率与病死率均较高，因此，对于宫颈癌的早期确诊及术前预测病理特征具有重要意义[4]。随着对肿瘤病理学研究的不断深入，机体炎症、免疫与肿瘤的进展及预后的关系被广泛关注[5]。研究表明，中性粒细胞、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、血小板、白蛋白（albumin,ALB）等在癌症的炎症反应过程中发挥着决定性作用[6]。C-反应蛋白/白蛋白比值（CRP/albumin ratio,CAR）既可反映机体炎症的严重程度，又可体现慢性消耗性疾病对机体的消耗程度，具有极高的学术研究价值[7]。国外已将CAR广泛应用于对癌症及危重病症等疾病的评估中，然而宫颈癌作为消耗性疾病之一，关于CAR对其发病、进展及预后转归的影响研究较少。本研究就CAR对Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌术后复发的预测价值进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月至2018年11月北部战区总医院收治的宫颈癌行手术治疗患者84例作为研究对象，年龄25～75岁，平均（49.15±13.44）岁，体重指数（BMI）20～28 kg/m2。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》[8]中宫颈癌诊断标准：符合FIGO 2009宫颈癌分期Ⅰb～Ⅱa期标准；2）术前未进行相关手术、放疗、化疗等治疗。

排除标准：1）其他恶性肿瘤疾病，重度凝血及代谢、免疫功能障碍；2）宫颈手术史；3）重度肝、肾疾病；4）感染性疾病或风湿、类风湿疾病。

1.3 治疗方法

对临床分期较高或肿瘤直径较大（Ⅰb2～Ⅱa2期）的患者，术前予以1～2个疗程的辅助化疗治疗。对经辅助化疗后符合手术条件且分期较低、肿瘤直径较小（Ⅰb1～Ⅱa1期）的患者进行手术治疗。手术治疗为：（开腹或腹腔镜下）广泛全子宫/广泛宫颈切除±盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结取样。术后病理检查提示具有高危因素（1.淋巴结阳性；2.切缘阳性；3.宫旁浸润）患者，术后予以补充放化疗等辅助治疗。

1.4 随访方式

通过电话或门诊复诊等方式对宫颈癌术后患者进行连续3年的随访，随访初始时间为术后24 h，截至2021年11月30日。术后两年内每两个月随访1次，术后第3年，每季度随访1次，观察患者终点事件（死亡、复发或转移）发生情况。并依据随访期间预后转归情况，将患者分为预后良好组（n=57）与预后不良组（n=27）。

1.5 观察指标

收集所有患者术前24 h的临床病理资料，包括年龄、BMI、临床分期、肿瘤大小、病理类型、手术方式、是否辅助化疗、淋巴结转移情况、是否保留卵巢和实验室指标[血清CRP、ALB、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、中性粒细胞数、单核细胞计数、淋巴细胞计数]。并计算全身炎症指数（systemic inflammation response index,SIRI）=中性粒细胞数×单核细胞计数/淋巴细胞计数；CAR=CRP/ALB。

1.6 术后复发标准

1）术后180 d后或补充放化疗治疗结束后180 d后出现新发病灶；2）B型超声、CT或PET-CT等检查显示疾病复发，出现转移病灶；3）新发病灶病理活检检测结果提示为宫颈癌复发或病灶转移。

1.7 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以频数或率（%）表示，两组间比较采用χ2检验；对单因素筛查后的有意义指标行多因素Logistic回归分析影响宫颈癌患者术后患者复发的危险因素；CAR对宫颈癌患者术后复发的预测价值采用受试者工作特征曲线（ROC）进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及观察指标

预后良好组与预后不良组患者年龄、BMI、临床分期、是否辅助化疗、淋巴结转移情况、术后是否保留卵巢差异无统计学意义（P＞0.05）；预后良好组与预后不良组患者肿瘤大小、病理类型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床资料及观察指标比较

2.2 对宫颈癌患者术后复发的独立危险因素分析

将上述两组比较差异有统计学意义的肿瘤大小、病理类型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR行多因素Logistic回归分析，结果显示SIRI、CAR是宫颈癌患者术后复发的重要因素（P＜0.05）。见表2。

表2 宫颈癌患者术后复发影响因素的Logistic回归分析

2.3 CAR对宫颈癌患者术后复发的判断价值

术前24 h的CAR值对宫颈癌患者术后复发的判断价值的ROC下面积为0.858，NPR最佳界值为2.950，敏感度为0.815，特异度为0.930，约登指数为0.745。见图1。

图1 CAR对宫颈癌患者术后复发预测价值的ROC

3 讨论

宫颈癌是一种发病率较高的恶性消耗性疾病之一[9]，其发病是由多因素、多机制、多步骤、多癌症基因类型共同参与形成的。该病发病初期易被忽视，大部分患者确诊时已发展至终末期，且因人流、怀孕、房事不节等因素造成该病的发病年龄呈年轻化趋势。因此，对于宫颈癌的早期筛查须引起重视[10]。在恶性消耗性肿瘤微环境下，疾病的发病、进展、转归预后与炎症反应密切相关，疾病的进展已不仅与肿瘤细胞的分化、增殖相关，亦受机体免疫、炎症等机制的影响[11]。相关研究表明，炎症反应对宫颈癌的复发、转归具有重要的诊断价值，同时，对于机体炎症参数的预处理能有效提高宫颈癌患者的生存率[12]。

SIRI是经中性粒细胞、淋巴细胞等计算而来，是全新的炎症反应标志物[13]，可参与肿瘤的发病、转移、扩散、进展过程。淋巴细胞数目减少可诱使肿瘤细胞增殖及转移速度加快，中性粒细胞可通过促肿瘤血管形成[14]，提高组织浸润性而导致肿瘤细胞迅速增殖、分化、转移、浸润。CRP与ALB是构成CAR的两部分，前者可作为影响多种癌症转归预后的独立因子。CRP作为急性时相反应蛋白，由肝脏分泌，当机体出现感染、炎症疾病、手术机械损伤后其水平骤然升高，这是机体对炎症刺激的生理性反应[15-16]。肿瘤会促使机体在炎症微环境下大量分泌白细胞介素-6（IL-6），当IL-6水平升高时会诱使机体CRP水平增加，而CRP水平直接影响肿瘤细胞的分化、机体组织损伤、炎症反应程度等。肿瘤微环境下可使CRP、IL-6等炎症因子高表达，其水平升高亦加重了肿瘤的病情。当CRP、IL-6等炎症因子及其受体结合时，可激活JAK通路等[17-18]，加速肿瘤细胞的增殖、分化，提高其抗衰亡能力及转移速率。且炎症反应前的微环境可提升机体氧化应激水平，该环境有利于肿瘤细胞的分化、增殖、转移[19]。ALB是由肝实质细胞合成，其水平低提示机体营养状态不佳，处于高消耗状态[20-21]。相关研究表明，血清ALB在促进机体炎症反应发生中发挥重要作用[22]，其水平亦可作为恶性肿瘤病情严重程度的评估因子。ALB水平较低时机体免疫力较差，与肿瘤相关的炎症因子迅速分泌、活化、结合，从而促进恶性肿瘤增殖[23]。研究显示，当ALB水平小于35 g/L时，恶性肿瘤患者的术后复发率及病死率较高[24]。CAR对于预测宫颈癌的死亡率及复发率具有较高的特异性及敏感性，是Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌患者预后不良的新型预判指标，其敏感度明显高于其他炎症因子[25]。CAR水平升高，提示胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌等恶性肿瘤患者预后较差。CRP及ALB是目前临床中较为常见的指标，具有采集简单、价格低廉等特点，本研究将CAR用于对宫颈癌患者术后复发情况的预测，结果显示，高CAR患者具有较高的宫颈癌复发率，提示CAR升高患者具有较高的炎症反应程度。

本研究中，预后良好组与预后不良组患者年龄、BMI、临床分期、是否辅助化疗、淋巴结转移情况、术后是否保留卵巢差异无统计学意义；而肿瘤大小、病理类型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR差异有统计学意义。CAR变化与SIRI、CRP、Hcy水平正相关，与ALB水平负相关，提示CAR与宫颈癌术后复发患者感染程度及免疫功能有关，对评估宫颈癌术后病情和预后有一定的参考价值。

将两组比较差异有统计学意义的肿瘤大小、病理类型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR情况行多因素Logistic回归分析，结果显示SIRI、CAR是监测宫颈癌患者术后复发的重要因素，提示SIRI、CAR可作为预测宫颈癌术后复发的独立危险因素。本研究对CAR水平与宫颈癌患者术后复发情况行ROC分析，结果显示CAR对判断宫颈癌患者术后复发的敏感度为81.5%，特异度为93.0%，说明CAR在预测宫颈癌患者术后复发方面具有较好的敏感性和特异性。

综上所述，肿瘤直径≥4 cm、腺癌、高CRP、高Hcy、高SIRI、高CAR及低ALB均提示宫颈癌术后患者预后不良，对疾病的预后及复发有较好的预测价值。SIRI及CAR可作为预测宫颈癌患者术后复发的独立危险因素。CAR在预测宫颈癌患者术后复发方面具有较好的敏感性和特异性。但同时应考虑到本研究是单中心、少样本的初步研究，因此CAR对宫颈癌患者术后复发的判断价值有待大样本多中心的研究加以证实，以期为宫颈癌患者的临床治疗及试验研究提供帮助。