3种第二代抗组胺药治疗儿童过敏性鼻炎的成本-效果

莫晓媚 李国菊 赵荣达 赵 娜 徐鲁杰 刘 青 陈文静 闫美兴*

过敏性鼻炎也称变态反应性鼻炎、变异性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质（主要为组胺类物质）释放，并有多种免疫活性细胞及细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性慢性炎症反应性疾病，是目前临床上较为常见的慢性疾病之一。其主要临床特征为喷嚏、鼻分泌亢进、鼻塞、鼻痒以及鼻黏膜肿胀等[1]。过敏性鼻炎可对儿童的身心健康、学习成绩造成一定的不良影响，给家庭带来一定的经济负担。相关研究报道，近十多年来本病的患病人数正在逐年递增，全球12%～25%人群患此病。目前的治疗方法主要以氯雷他定、西替利嗪及左西替利嗪抗组胺药物治疗为主，这3种药物在儿童过敏性鼻炎的治疗中应用广泛，但目前国内外尚缺乏儿童过敏性鼻炎治疗方案的经济学评价。因此，在医疗卫生资源有限的情况下，考虑抗组胺药物治疗效果的同时，使患者以最小的经济负担获得最佳的治疗效果，是目前过敏性鼻炎治疗亟待解决的问题。

本研究旨在从药物经济学角度综合分析和评估治疗儿童过敏性鼻炎方案的有效性和经济性，筛选符合我国实际的、经济有效的过敏性鼻炎药物治疗方案，确保有限的卫生资源发挥最大作用，同时为进一步诊治儿童过敏性鼻炎提供经济学评价证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“rhinitis，allergic”“infant”“child”“Loratadine”“Cetirizine”“Levocetirizine”等为检索词，检索Pubmed、Medline、EMBase、The Cochrane Library；以“儿童”“过敏性鼻炎”“氯雷他定”“西替利嗪”“左西替利嗪”等为检索词，检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台。检索时间为建库至2020年7月，搜集3种抗组胺药物治疗过敏性鼻炎相关的随机对照试验（RCT），在对文献进行筛选后进行单组率Meta分析。

1.2 纳入标准

1）研究类型：RCT。2）研究对象：年龄小于等于18岁的过敏性鼻炎患者，且采用国际通用的总症状严重程度（total symptom severity complex,TSSC）评分。3）治疗方案：至少包含以下1种药品：氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪，对照组治疗为安慰剂或以上任意一种药品，治疗至少2周；单一用药，治疗期间不与其他抗组胺药合用；用药剂量符合合理用药信息支持系统（MCDEX）中药物专论推荐剂量。

1.3 排除标准

1）合并心、肝、肾、胃肠道、造血系统等严重原发性疾病患儿；2）急性上呼吸道感染发作期患儿；3）对治疗药物过敏者，或治疗依从性差，不能按时接受治疗者；4）联合用药/复合剂型的文献或使用其他影响疗效判定的药物者；5）非中文或英文发表的文章；6）仅以摘要发表的文章；7）重复的文献。

1.4 研究角度

本研究选取卫生体系角度。

1.5 干预措施

氯雷他定：口服，1～2岁儿童：2.5 mg/次，1次/d；2～12岁儿童：体重≤30 kg者，5 mg/次，1次/d，体重＞30 kg者，10 mg/次，1次/d；12岁以上儿童：10 mg/次，1次/d。

西替利嗪：口服，1～2岁儿童：2.5 mg/次，2次/d；2～6岁儿童：2.5 mg/次，2次/d，或5 mg/次，1次/d；6岁以上儿童：5 mg/次，2次/d，或10 mg/次，1次/d。

左西替利嗪：口服，2～5岁儿童：1.25 mg/次，1次/d；6～11岁儿童：2.5 mg/次，1次/d；12岁以上儿童：5 mg/次，1次/d。

1.6 评价方法

1.6.1 效果指标本研究对4种干预措施分别进行单组率Meta分析，得出效果指标，即患者使用抗组胺药物治疗前后的TSSC评分差值。TSSC量表是临床常用的评定儿童过敏性鼻炎症状严重程度的标准化评定量表，兼顾鼻部、眼部各种症状，可较全面地反映儿童过敏性鼻炎的总体病情，因此本研究具体疗效评判标准通过患者用药14 d前后TSSC评分差值进行评价。

1.6.2 成本指标本研究选用医疗保健系统角度，因此成本仅计入直接医疗成本。直接医疗成本包括诊疗费、检查检验费、药品费及不良反应处理成本等。由于本研究的4种药品均为《儿童过敏性鼻炎诊疗--临床实践指南》[1]推荐的一线用药选择，不良反应发生率低、较轻，不需要额外处理，因此本研究暂不计入不良反应处理成本。儿童过敏性鼻炎一般为门诊治疗，为简化研究，本研究最终纳入的成本主要为药品成本，以山东省药品招标采购平台的价格为依据。本研究模拟的时间跨度为2周，时间较短，因此不考虑贴现。

1.6.3 成本-效果分析法成本-效果分析适用于相同临床产出的不同治疗方案的评价。当儿科疾病治疗方案的产出指标只体现或主要体现在某一个临床产出指标时，可考虑使用成本-效果分析。当儿童疾病治疗效果有多个测量指标时，应采用对疾病治疗或对患儿最为重要的效果指标。根据儿童过敏性鼻炎诊疗指南[1]，疗效评价指标为受试者使用抗组胺药物治疗前后的TSSC评分差值，治疗疗程不少于2周。根据Meta分析的结果，选用治疗前后TSSC评分差值作为疗效指标，计算成本-效果比（C/E,CER）。

1.6.4 增量分析成本-效果分析是按照增量分析结果进行决策，在干预药品和对照药品之间进行成本和健康产出两个维度的比较，主要是计算两方案之间的增量成本-效果比（ICER），即成本之差和效果之差的比值。ICER对比意愿支付（WTP）阈值，决定干预药品相较于对照药品是否更经济。

1.6.5 敏感性分析敏感性分析也叫不确定性分析，经济学评价应对主要参数的不确定性进行全面分析。参数的不确定性可以采用单因素、多因素、极值分析法等敏感性分析方法，也可采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析。常见的不确定性参数有药品价格、治疗效果、转移概率等。每个不确定性参数的取值范围需要有充分依据，如来源于文献报告的95%CI或最大最小值，或同类研究中参数估计的范围等。

1.6.6 统计学分析本研究采用R 3.3.1软件进行单组率Meta分析，用Excel 2017软件进行成本-效果分析。在单因素敏感性分析中，采用Treeage Pro 2011软件，通过改变相关参数的变动范围分析结果的变化情况；在概率敏感性分析中，通过假设成本分布，进行二阶蒙特卡洛模拟后得出成本-效果可接受曲线。

2 结果

2.1 基础分析结果

2.1.1 效果指标通过3次筛选，最终纳入5篇文献[2-6]，760例0～18岁过敏性鼻炎患儿。其中西替利嗪组2篇[2-3]，患儿254例；左西替利嗪组3篇[2,4-5]，患儿265例；氯雷他定组2篇[3,6]，患儿241例。对纳入的文献进行单组率Meta分析见表1。

表1 TSSC评分差值Meta分析结果

2.1.2 药品成本药品成本主要通过山东省公共资源交易中心门户网站（http://ggzyjyzx.shandong.gov.cn）获得，获得时间为2020年7月20日。氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪按年龄段服用14 d的成本见表2。

表2 第二代抗组胺药物治疗费用(14 d,元)

2.1.3 成本-效果分析由表3可知，对于治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分别为5.77、7.53和16.04元。△C/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值为19.34元，即使用西替利嗪治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿时，1个疗程每增加1例有效病例需多花费19.34元。

表3 第二代抗组胺药物治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

由表4可知，对于治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分别为11.54、15.07和32.07元。△C/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值为38.69元，即使用西替利嗪治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿时，1个疗程每增加1例有效病例需多花费38.69元。

表4 第二代抗组胺药物治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

由表5可知，对于治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定的成本分别为15.07、23.07和32.07元。△C/△E分析可以看出，左西替利嗪、氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案；而西替利嗪效果最佳，成本最低，为优势方案。

表5 第二代抗组胺药物治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析对氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪3种药品的效果评分差值、成本做旋风图。由图1可知，对于2～6岁过敏性鼻炎患儿，西替利嗪的效果评分值、左西替利嗪的效果评分值、氯雷他定的效果评分值以及西替利嗪的成本对ICER影响最大。由图2可知，对于6～11岁过敏性鼻炎患儿，西替利嗪的效果评分值、左西替利嗪的效果评分值以及西替利嗪的成本对ICER影响最大。由图3可知，对于≥12岁过敏性鼻炎患儿，西替利嗪的效果评分值、西替利嗪的成本及左西替利嗪的成本对ICER影响最大。

图1 第二代抗组胺药物治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果旋风图

图2 第二代抗组胺药物治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果旋风图

图3 第二代抗组胺药物治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果旋风图

2.2.2 概率敏感性分析假设西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定3种药品的效果变化均服从Beta分布，成本的变化均服从三角分布，根据第二代抗组胺药物的效果和成本信息（表1～2），可以计算出各个分布的关键参数，使用Treeage Pro 2011软件进行二阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线。见图4～6。

图4 第二代抗组胺药物治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果可接受曲线图

1）由图4可知，使用第二代抗组胺药物治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿时，当每单位效果的WTP为0时，左西替利嗪成为最优方案的概率接近50%，西替利嗪次之，接近40%。随着每单位效果的WTP不断增加，左西替利嗪成为最优方案的概率在不断下降，氯雷他定的变化幅度较小。当每单位效果的WTP为30元时，西替利嗪超过左西替利嗪，在3种干预措施中成为最优方案的概率最大。

2）由图5可知，使用第二代抗组胺药物治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿时，当每单位效果的WTP为0时，左西替利嗪成为最优方案的概率接近50%，西替利嗪次之，接近40%。随着每单位效果的WTP不断增加，左西替利嗪成为最优方案的概率在不断下降，氯雷他定的变化幅度较小。当每单位效果的WTP为30元时，西替利嗪超过左西替利嗪，在3种干预措施中成为最优方案的概率最大。

图5 第二代抗组胺药物治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果可接受曲线图

3）由图6可知，使用第二代抗组胺药物治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿时，无论每单位效果的WTP为何值，西替利嗪成为最优方案的概率均最大，左西替利嗪和氯雷他定的变化幅度较小。

图6 第二代抗组胺药物治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果可接受曲线图

2.2.3 基于药品成本变化的情境假设分析敏感性分析是验证不同假设或估算对分析的影响程度，影响成本-效果分析的原因主要是药品价格变动。根据山东省医疗机构药品价格近5年的变动数据，西替利嗪降价40.76%，氯雷他啶降价25.59%，地氯雷他定降价49.79%，左西替利嗪口服溶液降价5.72%，考虑西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定近5年降价幅度较大，且这三者在2019年第四季度均已降价，幅度均超10%，地氯雷他定干混悬剂降价幅度为31.38%，因此推测这三者价格趋于平稳。随着左西替利嗪上市时间的延长，推测其价格仍有可能下降。假设左西替利嗪价格下降20%，其他抗组胺药物价格不变，第二代抗组胺药物的成本-效果分析结果见表6～8。

表6 左西替利嗪降价20%后3种药物治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

1）由表6可知，左西替利嗪降价20%后，对于治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分别为4.61、7.53和16.04元。△C/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值为27.06元，即使用西替利嗪治疗2～6岁儿童过敏性鼻炎时，1个疗程每增加1例有效病例需多花费27.06元。

2）由表7可知，左西替利嗪降价20%后，对于治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，左西替利嗪、西替利嗪和氯雷他定的成本分别为9.23、15.07和32.07元。△C/△E分析可以看出，氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案；西替利嗪相比于左西替利嗪的ICER值为54.14元，即使用西替利嗪治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿时，1个疗程每增加1例有效病例需多花费54.14元。

表7 左西替利嗪降价20%后3种药物治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

3）由表8可知，左西替利嗪降价20%后，对于治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿，每获得一个效果单位，西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定的成本分别为15.07、18.46和32.07元。△C/△E分析可以看出，左西替利嗪和氯雷他定成本高、效果差，为绝对劣势方案。

表8 左西替利嗪降价20%后3种药物治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿的成本-效果分析

3 讨论

本研究中对于6～11个月过敏性鼻炎患儿，由于仅地氯雷他定药品说明书中有剂量描述推荐，因此对于该年龄段未做成本-效果分析；对于1～2岁儿童过敏性鼻炎，由于仅地氯雷他定和西替利嗪药品说明书中有剂量描述推荐，而目前暂未查到符合本研究纳入标准的地氯雷他定的效果评价文献，因此对于该年龄段也未做成本-效果分析。敏感性分析结果与基础分析结果基本保持一致。综合可知，第二代抗组胺药物治疗儿童过敏性鼻炎，氯雷他定为绝对劣势方案，而西替利嗪和左西替利嗪需要根据患儿的WTP阈值判断何者为最优方案。目前，我国尚没有关于治疗儿童过敏性鼻炎WTP阈值的统一标准，因此临床治疗时，医生可根据患儿WTP情况进行判断。治疗2～6岁过敏性鼻炎患儿时，当一个疗程WTP值＞19.34元时，优先使用西替利嗪，当一个疗程WTP值＜19.34元时，优先选择左西替利嗪；治疗6～11岁过敏性鼻炎患儿时，当一个疗程WTP值＞38.69元时，优先使用西替利嗪，当一个疗程WTP值＜38.69元时，优先选择左西替利嗪；治疗≥12岁过敏性鼻炎患儿时，优先选择西替利嗪。

WTP法是成本-效果阈值确定方法中一种较为常用的方法，也是目前唯一一种可以将社会民众的主观意愿考虑到成本-效果阈值确定过程中的方法。WTP法也可称为固有值法。这种方法认为，民众对于1个单位效果具有一定的WTP，民众愿意为获得1个单位效果而支付的这一价格是固有的。简言之，WTP法即通过寻找赋予1个效果单位的价值，并以此作为判断药物是否具有经济性的标准，即成本-效果阈值。WTP法部分研究学者认为只要某种药物的经济学评价结果ICER值不超过固有的社会WTP值，那么相关部门就应接受该药物并为其提供资金支持。目前，我国尚没有关于治疗儿童过敏性鼻炎的WTP研究结果，根据《中国卫生健康统计年鉴2019版》[7]，我国2018年医院门诊次均药费为112元，结合我国国情而言，19.34～38.69元的ICER值相对较低，因此西替利嗪对绝大多数中国过敏性鼻炎患儿而言更具经济性。

2011年我国已初步建立基本药物制度，2020年2月21日，国家卫生健康委、财政部、国家医保局、教育部、人力资源和社会保障部、国家药监局等六部委发布了《关于印发加强医疗机构药事管理促进合理用药的意见的通知》（国卫医发〔2020〕2号），通知提出，国家以临床用药需求为导向，动态调整国家基本药物目录；各地要加大力度促进基本药物优先配备使用，推动各级医疗机构形成以基本药物为主导的“1+X”用药模式。根据国家最新发布的《基本药物目录（2018版）》抗变态反应药物目录中，第二代抗组胺药物仅有氯雷他定入选基本药物目录。在本研究中，第二代抗组胺药物的经济学研究结果显示，与氯雷他定相比，西替利嗪效果好和成本低，因而经济性更优。建议国家相关部门调整国家基本药物目录时，将西替利嗪纳入国家基本药物目录。

2019年1月1日，《国务院办公厅关于印发国家组织药品集中采购和使用试点方案的通知》（国办发〔2019〕2号）正式印发。国家组织集中采购和使用药品品种从通过质量和疗效一致性评价的仿制药对应的通用名药品中遴选产生。经专家论证，共选择了33个品种，覆盖糖尿病、高血压、肿瘤和罕见病等治疗领域，涉及100多家医药生产企业。目前，国家组织集中采购的药品未包含西替利嗪，建议条件许可的情况下，考虑将适合儿童服用的西替利嗪剂型（如颗粒剂、糖浆剂、口服液等）纳入集中采购品种，以缓解群众看病贵问题，减轻患儿药费负担，让人民群众用上质优价廉的药品。

地氯雷他定是第二代抗组胺药物中唯一一种在说明书中注明治疗6～11个月儿童过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹时推荐用药剂量的药物，在儿科使用广泛，但目前国内外对其有效性、经济性的研究文献甚少，因此暂无法评判其经济性，建议国家有关部门加大对地氯雷他定经济学的研究力度，以便为国家药物遴选提供决策依据。

本研究结果表明，采用第二代抗组胺药物治疗过敏性鼻炎患儿，氯雷他定为绝对劣势方案，结合我国国情，与左西替利嗪相比，西替利嗪对绝大多数中国患儿更具经济性。根据本研究结果，呼吁国家相关部门采取以下措施：1）调整国家基本药物目录时，将西替利嗪纳入国家基本药物目录。2）条件许可的情况下，考虑将适合儿童服用的西替利嗪剂型（如颗粒剂、糖浆剂、口服液等）纳入集中采购品种。3）地氯雷他定是第二代抗组胺药中唯一一种在说明书中注明治疗6～11个月儿童过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹时推荐用药剂量的药物，在儿科使用广泛，但目前国内外对其有效性、经济性的研究文献甚少，因此暂无法评判其经济性，希望国家有关部门加大对地氯雷他定经济学的研究力度，以便为国家遴选药物提供决策依据。4）本研究受纳入研究数量的限制，评价第二代抗组胺药物治疗儿童过敏性鼻炎的药物经济学特点还需要真实世界数据的支持，希望国家有关部门给予政策和资金支持，开展第二代抗组胺药物经济学评价的真实世界研究。