从“阴毒”理论探讨骨转移癌痛病机及治疗

陈铭昱， 祝金标， 邬欣悦， 王梦雪， 孙魏

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

癌性疼痛为困扰肿瘤患者最常见、最严重的症状之一，尤其是在发生多个脏器乃至骨骼转移的肿瘤晚期更易出现，不仅困扰患者的日常生活，降低生存质量，而且干扰患者的治疗方案及其疗效[1]。据研究表明，约55%的患者在癌症治疗期间出现不可忍受的疼痛，40%的患者在癌症治疗后仍出现疼痛[2]。骨骼为肺、乳腺、前列腺及妇科肿瘤等最常见的转移部位之一，是肿瘤通过直接侵犯、血液或淋巴等方式扩散至骨骼生长，引起转移部位骨骼溶骨性、成骨性或溶骨成骨混合性反应的病变[3]。骨转移可造成身体剧痛、病理性骨折、活动障碍等多重并发症[4]，其中疼痛是骨转移的首要症状。虽然现代医学已经推出了多种规范性癌痛管理指南，包括三阶梯止痛疗法、放疗、外科手术等，但其不良反应及耐药性等问题不容忽视，且仍有40%患者癌痛无法有效地控制癌痛[5-6]。中医药对缓解及治疗癌痛有其独特优势，古往今来，众多医家研究出中药内服、外治、针灸等多种手段治疗癌痛，效果颇显[7]。“阴毒”一病最先出自张仲景《金匮要略》，笔者深入研究，并集广大医家之大成，发现“阴毒”蕴含理论要旨深刻，适用广泛，不仅可以用其解释晚期恶性肿瘤骨转移癌痛之病机，更可为临床治疗骨转移癌痛提供理论指导。

1 “阴毒”理论源流探析

1.1 何为“阴”

“阴”字最早出现于金文，常与“阳”一同出现。其自然内涵为水之南、山之北，在五运六气中代表地支。春秋战国时期后，阴阳概念向哲学内涵转变，不仅指代自然界中的事物，也代表宇宙中所有物质的相反方[8]，并提出阴阳对立统一、互藏互根、交感转化、自和平衡等理念。中医学领域中，《中医大辞典》解释阴为与阳相对立的一类事物[9]，可发现阴阳理念体现在中医理、法、方、药的各个方面，分为病因、病机、诊断、治则、养生、针灸、本草阴阳等。笔者认为，“阴”可形容任何成对事物或单个事物中偏静、偏下、偏里的部分。

1.2 何为“毒”

《说文解字》中“毒”指毒草，后人引申为对生物体或思想“有害”的物质。古籍中，并未对“毒”下明确的定义，它可代指苦、痛、恨等情绪，也可指代药名等等，可为名词亦可为动词，具体需根据语境判断之。现代医学对中毒的解释为：有毒化学物质进入人体后引起生物体功能或结构发生改变，出现暂时性或持久性全身损害的一类疾病。中医之“毒”由“邪盛”产生[10]，例如寒邪致病时，会出现恶寒发热、身体酸痛、鼻塞流涕等症状，这里仅可称之为“邪”，但寒盛致“寒毒”致病时，则会出现拥炉披衣、口唇发青、身痛如被杖、寒战痉厥、喘闷憋窒等症状，此乃“毒”致病。《诸病源候论》有云：“阴阳二气偏虚则受于毒。”毒邪可因外来邪气乘于人体产生，也可因人体内在阴阳失衡过极产生。

1.3 “阴毒”理论发展过程

“阴毒”一词首见于张仲景的《金匮要略》中，而《脉经》《小品方》《诸病源候论》《备急千金要方》《外科秘录》等历代医籍均对其有详细记载。《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治第三》载：“阴毒之为病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛……升麻鳖甲汤去雄黄蜀椒主之。”王叔和《脉经·平阳毒阴毒百合狐惑脉证第三》进行了更为详细的阐述：“阴毒为病，身重背强，腹中绞痛，咽喉不利，毒气攻心……甘草汤主之。”其阴毒症状与肿瘤晚期恶病质症状相似[11]。后至隋朝巢元方《诸病源候论·伤寒阴阳毒候》中“阴毒者，面目青而体冷。若发赤斑，十生一死；若发黑斑，十死一生”将“阴毒”和“阳毒”更明显区分。到了清代，陈士铎《外科秘录》的《疮疡火毒论篇》中记载疮疡阴毒证：“疮疡之症，皆火毒症也。但火有阳火、阴火之不同，而毒有阴毒、阳毒之各异”，其记载的阴毒疮疡早期肿块不显、麻木不痛，易疏忽而贻误治疗，晚期发现时内败已甚，酿毒成害，危及生命[12]。基于现代肿瘤内微生物理论，并从其病程发展与症状特点来看，肿瘤与阴毒证疮疡在发生、发展、预后等方面均具有高度相似性[13]。

对仲景“阴毒”二字的理解，后世医家众说纷纭，尤在泾持邪在阴阳部位说：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓……阴毒非必极寒……邪在阴者，为阴毒。”蒋世吉亦认为天地恶毒之气入于阴经为阴毒。庞安常持体质寒热阴阳说：“凡人禀气各有盛衰，宿病各有寒热……假令素有寒者，多变阳虚阴盛之候，或变阴毒也。”陈修园持有邪中阴气阳气说，认为阴毒为天地之疡气中人之阴气，而非阴寒极。沈明宗持有阴血部位说：“阴毒者，非阴寒之阴，即阴血受寒为阴，而血凝不散，故阴毒。”[14]虽后世医家有不同论述，但易见张仲景之阴毒症状并不言寒极甚之症；所治之方亦未用大温大热之药。是知张仲景所谓阴毒者非外感寒邪疫疠之气，亦非简单之寒病，乃为天地四时不正之气聚而为毒，入于阴里。

笔者综合各家之言，认为当人体出现以下情况时，均可用“阴毒”理论解释。①体质为阴，人体出现严重的阴阳失调，阴盛极而阳衰竭；②病位为阴，邪中阴经较深处；③病势为阴，大病后期，正气无力抗邪，病势趋向于里。而对于晚期肿瘤骨转移的患者，第一，肿瘤发生的病机为阳不胜阴[15]，大病后期，阳气耗尽，阳竭则阴盛，病患体质属阴；第二，《素问·寿夭刚柔第六》云：“……在外者，筋骨为阴，皮肤为阳也。”邪毒扩散至骨属邪中阴经，疾病病位为阴；第三，肿瘤晚期阳气枯竭，不可祛邪外出，病邪愈进愈深，发至骨骼，疾病病势属阴。皆可与上述三者一一对应。

2 基于“阴毒”探讨骨转移癌痛病机

中医古籍中并无癌痛之病名，但就其症状可归至中医“痛症”范畴[16]。《黄帝内经》中记载：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项”，其描述与肿瘤晚期恶病质症状相符合，而“痛引肩项”更加接近现代所论述晚期肺癌的癌痛症状。张仲景所述“阴毒”条文中“身痛如被杖”一词与晚期肿瘤骨转移而出现躯体性疼痛症状有相似性。《素问·举痛论篇》云：“经脉流行不止……客于脉中则气不通，故卒然而痛。”及“脉泣则血虚，血虚则痛。”道出人体“疼痛”之病机，不外乎“不荣”和“不通”[1]。

2.1 骨转移瘤病机阐微

骨转移癌痛可根据症状归至“骨痹”“骨蚀”“骨瘤”等范畴[17]，《灵枢·刺节真邪》云：“虚邪之中人……其入深，内搏于骨，则为骨痹……虚邪之入于身也深，寒与热相抟，久留而内着……内伤骨为骨蚀”。清代《外科证治全书》 曰：“又有贴骨瘤，贴骨而生，极疼痛。”道出疼痛是骨瘤的特点。《素问·长刺节论》记载：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”道出寒邪内舍于骨是骨痹的病因之一。关于骨瘤的病机，《外科正宗·瘿瘤论》载：“肾主骨，恣欲伤肾，肾火郁遏，骨无荣养而为肿，曰骨瘤。”认为肾虚为骨瘤发生的前提。肾在体为骨，主生髓，肾精充足则骨髓生化有源，肾精亏虚则骨失所养，而邪之所凑，其气必虚，故肾虚时邪毒易侵犯至骨[18]。

2.2 骨转移癌痛病机探讨

恶性肿瘤骨转移时已属癌症晚期，此时脏腑功能严重失调、气血津液代谢紊乱，结合上文提及晚期癌症符合病患体质为阴、疾病病位为阴、疾病病势为阴之特征，切合“阴毒”理论内涵，故笔者在此探讨“阴毒”理论下的骨转移时癌性疼痛的病机特点。

2.2.1 筋脉失养，不荣则痛

参考《脉经》中关于阴毒的论述，笔者认为阴毒证为邪毒内陷于里，临床或可见有腹痛、肢冷、唇青、面黑等症，其符合癌症晚期恶病质特征。初期肿瘤发生时，必有“邪毒”的产生，且此毒具有性猛、顽固、流窜等特质。随着病情进展，肿瘤晚期时，久病肝肾亏虚，骨髓生长乏源，无法荣养骨骼，则病邪易侵袭骨骼，产生阴毒而形成骨转移。阴毒蚀髓，寒湿、瘀血、痰凝、气滞等病理产物趁虚堆积于骨髓，以上种种皆大量耗伤人体的气血津液，《医宗金鉴》曰：“伤损之证，血虚作痛。”因气血亏虚导致机体筋脉失养，无法濡养骨骼，出现肢体骨节拘急不舒，不荣则痛。

2.2.2 寒凝血瘀，不通则痛

肿瘤发展至晚期时，阳气逐渐耗竭[19]，一方面，阳气匮乏，温煦失职，阴寒内生，王好古云“若阴气独盛，阳气暴绝，则为阴毒[20]”；一方面，阳气推动乏力，阴寒涩滞，血脉不畅，瘀滞为患，故清代医家沈明宗云：“阴毒者，非阴寒之阴，即阴血受寒为阴，而血凝不散，故阴毒”。

《素问》中早有有关痛症的论述：“寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉中则气不通，故猝然而痛”；唐宗海《血证论》云：“瘀血在经络脏腑之间，则周身作痛，以其堵气之往来，故滞碍而痛”。再结合沈明宗阴毒“阴寒入血”理论，肿瘤晚期骨转移时，阳气虚损，邪毒蕴结难解，易从阴化寒，阴寒更致阳气温养不能、推动之力减弱。阴寒之邪客于血脉，寒致血凝不散，血脉瘀阻，与停着之血搏结为阴毒，而血脉附着于骨，阻滞脉络，络脉不通，不通则痛。

2.2.3 阴火郁滞，不通则痛

陈士铎认为“阴毒”为“阴火”郁滞所化[12]。此火非指体内有火热之象，而是指恶性肿瘤骨转移时，元阳亏损，阴寒格阳，肾水寒极，逼真火浮游于上，进一步戕损阳气。阴邪愈盛，则龙雷之火愈炽，譬如炎炎盛夏，阴霾四布则龙雷奔腾。正如《外科秘录》中对于阴毒证的记载：“肝肾二经属阴，皆有龙雷之火，火郁之极，必变蕴而为毒，火为阴火，则毒亦阴毒也”，龙雷之火郁而成邪，邪毒内生，化为阴毒，流窜至骨骼经络，阴毒郁滞，阻碍经络气血，不通则痛，且此疼痛部位较为固定，“积者阴气……其痛不离其部，故上下有所穷已。”

3 治疗对策

癌症属于杂病范畴，致病因素复杂多变，前文我们探讨了“阴毒”是贯穿骨转移癌痛发生发展的关键因素。笔者认为，结合“阴毒说”，欲缓解骨转移疼痛，若纯用攻邪解毒之法，愈攻则正气愈虚，阴毒愈烈。此时治疗应毋忘补肾坚骨，进而截断病势，防病深入。结合不同病因病机下的骨转移癌痛，加减方药时需根据不同病因病机灵活多变，选方用药则依据补气生血、温阳化积、升阳散毒等治法。

3.1 补肾坚骨，截阻病势，防邪蚀着

《医学启源》云：“阴邪入肾，则骨痿腰痛，上引脊背痛。”肿瘤晚期，肝肾虚损，此为骨转移发生的基本前提，肾精亏虚，骨髓失养，肝不养筋，则导致阴毒扩散至骨，发生疼痛；因此治疗骨转移疼痛时，务必以补肾坚骨为纲领，安受邪之地，防邪深入。国医大师王晞星教授基于乙癸同源理论，认为在治疗骨转移癌痛时，需滋养肾阴同时调达肝气，补益肝血[21]。临床上可选用阳和汤、六味地黄丸、知柏八味丸为底方加减，酌情添加骨碎补、补骨脂、续断、巴戟天、菟丝子、狗脊等补肝肾强筋骨之品。并根据疼痛部位配伍一定引经药物，颈痛可选用葛根、羌活；肩臂痛选用桑枝、姜黄；尾骶痛选用马钱子、牛膝；腰背痛选用牛膝、续断[22]。针灸外治时，选用“肝俞、肾俞、太溪、大杼、悬钟”为主穴，补肝肾强筋骨，肾气充实则筋骨不痛。基于“阴毒”邪中阴经理论，可根据疼痛部位可循经取穴，上肢关节疼痛取手三阴经穴位，下肢关节疼痛取足三阴经穴位。

3.2 审证求因，圆机活法，止痛为要

3.2.1 补气生血，调营止痛

肿瘤后期骨转移，气血亏虚，患者疼痛可呈绵绵阵痛、胀痛、钝痛，全身可合并疲倦乏力、纳差、少气懒言等症状。治疗需着眼于全身阴阳之升降循行，以补脾益气为切入点。“疮疡阴毒，愈补而愈化也。”[12]治疗晚期癌症骨转移时，阴毒已侵入骨髓，选用补气大法可起到托毒之意，更可养护脾胃之气，使生化有源，血脉荣盈，骨骼重新受到气血津液的濡养，缓急止痛，疾病自然势去。补气时可重用人参、黄芪等大补元气之品，其中人参益气生津，黄芪健脾升阳，两药合用，脾胃升降之机得以调理，阴毒势减，起托里排脓，驱毒外出之效。补血时不可专用血肉有情等味厚碍腻之品，而应选用当归补中有动、芍药柔和血脉，以使气血营运，经脉调和。临床成方可选用当归补血汤、十全大补汤、芍药甘草汤等。外治宜针中脘、气海、关元、足三里。

3.2.2 温阳化积，通脉止痛

肿瘤晚期阳气匮乏，阴寒与瘀血凝结为阴毒，不通则痛，治疗应温阳化积，补阳化阴，通脉止痛。患者疼痛多为冷痛，喜温喜按，得温痛减，全身可合并面目青黑、体倦肢冷，冷汗不止或多烦渴，便溏等。治疗以温脾肾之阳为主，脾主升清，脾阳升则气血生化有源，温煦有常，阴凝自散。选药可用辛甘之剂，补中而升其阳，犹如离照当空，阴霾自散，如黄芪、肉桂、甘松、乌药等。“人生立命全在坎中一阳”，肾为后天之本，肾阳为一身阳气之本，温补肾阳则坎水不涵，相火得充，五脏六腑四肢百骸得暖，寒凝自化。选药可用辛温之剂，阳之所至，阳长阴消，阴寒自退，如附子、蜀椒、淫羊藿、肉苁蓉等。成方可选用大建中汤、正元散、退阴散、桂附理中丸、当归生姜羊肉汤等。外治宜灸三二百壮，取气海或关元，手足和暖则有效[20]。

3.2.3 升阳散毒，行痹止痛

阴寒极盛，阴火郁而成毒，蕴结于脉管，阻滞不通时，不通则痛。患者疼痛多为灼痛，拒按，疼痛部位出现暗斑且固定，全身可出现轻微发热，四肢关节肿痛、失眠多梦、口燥咽干等症状。治疗可升阳散毒，引郁火发越于外，行痹止痛。成方选阴毒甘草汤最为妙。

阴毒甘草汤为孙真人《备急千金要方》中治疗“阴毒”病的主方，后世医家应用广泛，常用于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、猩红热、银屑病等杂病的治疗[23]。笔者认为，阴毒甘草汤有升散解毒之意，亦可用于晚期恶性肿瘤骨转移癌痛时的治疗，全方由升麻、鳖甲、当归、蜀椒、甘草组成。方中升麻、甘草为君药，升麻升阳明清气，取其升散解毒之力，甘草甘缓补虚，取其缓急止痛之力；臣以鳖甲，其味咸辛，可滋阴且软坚散结，去血气而破恶血；蜀椒取其辛散之力，行气活血；当归取其动滑之力，引药入血分，与鳖甲相合，可养血通脉，是为佐药。笔者认为，因阴火多耗伤阴液，配伍时应小佐滋阴之品，防辛温太过，如玄参、熟地等。且临床遣方用药时，可酌情配伍风药。风药多为辛温发表之品，具有良好的升发、宣透作用，既可为诸经向导、引经报使，也可顺应阳气喜升腾、恶遏伏之性[24]。可加升麻、柴胡、僵蚕、威灵仙等。

3.3 择时反佐服药

除了辨证论治，服药方式也可因时制宜。“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚”，人之阴阳寒热，以从天地四时阴阳、寒热之化亦随之。阳证病表现为昼则增剧，夜则少宁；阴证病为昼则少宁，夜则增剧。临床上骨转移患者常夜间疼痛难忍，“类化之阴而接于子时之阳”，故治疗时可用汤药续于夜半之后，此时为阳气生发之时。除此外，服药时可采用热性药冷服法，因病人病阴证，腹中阴气盛，冷饮与阴气相逢同气相从，冷服后不易致吐，药虽冷久则必热，疾病亦且瘥[20]。

4 验案

汪某，男，52 岁，2023 年5 月30 日初诊。患者2022 年9 月20 日确诊前列腺恶性肿瘤，并行双侧睾丸切除手术。穿刺病理：前列腺癌，腺泡腺癌。9 月27 日PET/CT 示：前列腺体积增大、形态不规则，葡萄糖代谢弥漫不均匀增高；腹膜后及双侧髂血管旁多发大小不等淋巴结；右侧肱骨头、右侧锁骨、双侧肩胛骨、胸骨、盆骨诸骨、双侧股骨、多发椎体及肋骨内高密度影，葡萄糖代谢增高，多发骨质破坏灶；考虑前列腺癌伴多发淋巴结及骨转移。右肺中叶胸膜下两枚小结节，直径约0.4 cm，葡萄糖代谢未见增高。患者术后未行去势治疗及抗骨转移治疗。2023年5月10日查总前列腺特异性抗原5.69 ng/ml。因肿瘤复发开始行奥拉帕利（400 mg，po，bid）及醋酸阿比特龙（1 000 mg，po，qd）治疗。刻下：右下肢及肩关节疼痛间作，呈胀痛，遇劳则重，严重时影响活动，面色苍白，头晕目眩，神疲乏力，少气懒言，纳食一般，二便尚可，虚烦不寐。舌红苔少，中有剥脱，脉细。西医诊断：①前列腺恶性肿瘤伴多发淋巴结及骨转移（pT3bN1M1b Ⅳ期）；②癌性疼痛；中医诊断：①前列腺癌；②骨痹。辨证为气血亏虚，毒损肾络。治以补肾坚骨，补气养血，调营止痛。处方：黄芪40 g，人参10 g，炒白术10 g，炒白芍12 g，陈皮6 g，酒当归20 g，酒萸肉30 g，盐补骨脂30 g，骨碎补10 g，川续断10 g，透骨草10 g，炙甘草9 g。共7 剂，日1 剂，早晚温服。

2023 年6 月14 日二诊：患者诉服用上述方药10 剂后疼痛明显好转，患者诉平素受凉后下肢骨痛易作，喜温喜按，夜间明显。处方：原方添黑附片6 g，淫羊藿9 g，并嘱患者早1 剂可于夜半之时服用，共14剂。

2023 年6 月29 日三诊：服用14 剂方药后，患者诉疼痛明显缓解，面色较前红润，头晕目眩、神疲乏力、少气懒言等症状均明显好转。原方继服30剂，服用方法同前。

2023 年7 月30 日四诊：患者2023 年7 月15 日复查骨ECT 检查示：骨转移代谢较前降低。患者诉疼痛基本不发，渐趋好转。

按语：该患者来就诊时已为前列腺癌伴骨转移，以右下肢及肩关节疼痛为主要症状，四诊合参，辨为气血亏虚、毒损肾络证。肿瘤晚期，癌瘤耗损正气，正气大伤，气失温固，血失濡养，故可见面色苍白无华，头晕目眩，疲倦乏力，少气懒言，舌红苔少，中有剥脱，脉细等症；血属阴，心主血脉，血虚无力充养心营则虚烦不寐。患者疼痛辨属本虚标实，虚者为气血亏虚，筋脉失养，故无法濡养骨骼，不荣则痛，故可见疼痛遇劳则重。实者为正虚邪聚，阴毒渐生，久病及肾，肾主骨，故骨络受损，局部痹阻，不通则痛。治疗遵培补肝肾为前提，以“补气生血，调营止痛”大法，气血得充，骨骼得荣，阴毒自减，则疼痛渐缓。处方以当归补血汤为基础方，方中黄芪、人参为龙之眼目，大补元气，使阴毒无所依凭。白术健脾燥湿；白芍调肝柔血。酒当归入血分，补血兼顾和血，引气入血，使气血相融；炙甘草调和诸药，缓急止痛。山萸肉、补骨脂、骨碎补、续断培补肝肾，强筋骨，防邪进一步深入；透骨草搜骨中伏毒，引诸药直达病所。如此便气机调畅，血脉相合，邪有出路，痛症向愈。患者二诊时诉骨痛出现喜温喜按，夜间加重，因患者肿瘤后期阳气匮乏，温煦失职，阴寒内生，此示后期患者病机纷杂，多种病理因素交争，表现为气血亏虚与寒凝血脉夹杂致病，故在原方基础上添加黑顺片、淫羊藿等温阳化积之品，以消阴翳。三诊患者症状均较前好转且较稳定，故嘱继服30 剂，巩固疗效防止复发。四诊时患者诉疼痛基本不作，示药效尚佳，治疗理念具有一定临床指导价值。

5 结语

目前中医药治疗骨转移癌痛的病因病机仍在不断探索中，不同学者众说纷纭，未能形成治疗骨转移癌痛的统一理论体系。通过对张仲景《金匮要略》中“阴毒”病的分析，探讨阴毒致痛的病机，认为其与骨转移癌痛发生机制不谋而合，临床所见骨转移癌痛剧烈、持续、缠绵、暮重，切合阴毒致病特点。基于“阴毒”理论治疗骨转移癌痛为着眼点，具有一定探索前景，此文以冀丰富中医对骨转移癌痛的理论指导，并为临床治疗提供一定思路。