Excel软件在生物药剂学与药物动力学案例教学中的应用

任君刚,张志强,陶淮舟,李媛,王立

厦门医学院药学系 (厦门 361023)

地方高校药学专业人才培养应以实际应用为导向,以综合素养和应用知识与能力的提高为核心,以培养应用技术型人才为目标[1-2]。目标达成需在教学内容方面体现理论与实际应用相结合,突出案例分析和实践研究,让学生自己感知事物,通过自己的观察、分析和思考,明白科学的原理或发展变化规律[3-4]。

药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法,研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程量变规律的学科[5]。生物药剂学与药物动力学课程为药学专业本科生必修课,该课程是基于多元学科的一门交叉学科,涉及知识面广、系统性强、内容抽象,尤其与药剂学、生理学、药物化学、药物分析、生物化学和数学等学科关系密切。传统授课模式下学生学习该课程的困难较大,尤其对于药物动力学部分,畏难情绪明显。学生对药物动力隔室模型教学单元中参数的求解及理解不到位,对参数及公式的应用生搬硬套,教师授课推进困难,教学效果不佳。

为提高学生学习主动性与课堂参与度,强化教学目标达成度,在第八章与第九章的理论课教学中,笔者通过调整课堂授课形式,将常用软件Excel的“规划求解”功能[6]植入案例教学,取得良好教学效果。

学校目前提倡多媒体教学授课方式,这种方式给日常教学提供了极大的方便,其信息的形象性与快捷性,非传统板书模式可比拟,教师可采用更为丰富的形式,在有限的课堂授课时间内呈现更多的内容,节省了板书时间。然而,这一模式在生物药剂学与药物动力学课程的药物动力学教学中,未能展示良好的教学效果,学生对知识的理解、掌握及运用熟练度不够,在一定程度上导致药物动力学课堂教学预期效果的下降。究其原因,主要是多媒体课件显示速度过快,尤其是隔室模型建模及公式推导,无法显示推导过程,学生思维跟不上,笔记做不全,无法及时理解消化课堂知识,导致学生对药物动力学知识点掌握效果不理想。

在对2017级、2018级药学专业本科生的课堂效果进行动态观察,对学生座谈意见进行总结的基础上,教学团队对2019级药学专业本科生授课方式做出调整,讲课方式从“以多媒体授课为主,板书为辅”调整为“板书为主,多媒体授课为辅”;学生的学习方式也从单纯的“听、记”调整为“听、记、算”。基于学生对Office软件的熟知及笔记本电脑的普及,教师要求学生在部分课堂学习中携带笔记本电脑,在理解参数求解原理的基础上,随堂进行教材案例中参数的求解,实现课堂学习的最大参与及师生互动,深化学生对知识点的掌握,教师即时掌控学生对于知识点的理解及运用情况。

药学专业本科生授课教材采用人民卫生出版社刘建平主编的《生物药剂学与药物动力学》(第五版),药物动力学部分理论总学时为30,其中第八章单室模型3学时,第九章多室模型3学时。由于这两章均为药物动力学的核心章节,也是药物动力学的灵魂,加之知识点较多,建模、公式推导及参数求算等重点难点突出。为达到教学效果,教师在第八章开始前用1学时讲解Laplace变换原理及Excel软件中“规划求解”功能的具体操作。教学过程中板书模型的建立及公式推导、参数的求解步骤、参数的拟合均以Excel的“规划求解”功能来实现。

1 Excel软件中“规划求解”功能及使用

Excel的“规划求解”模块是一款以可选加载项的方式、随微软Office软件一同发行的求解运筹学问题的专业软件免费版本,内置单纯型法、对偶单纯型法、分支定界算法、广义既约梯度算法和演化算法,能够用于求解线性规划、整数规划和非线性规划问题,操作简单、求解迅速。而药动学参数的求解属于非线性规划问题[7]。

Excel的“规划求解”模块是Frontline Systems公司为通用电子表格软件提供的插件,其产品名称为Fontline Solvers。其目的是帮助普通用户对优化模型进行快速求解。

用户在使用之前只需加载,其操作关键在于设定“目标单元格”“约束条件”“可变单元格”及“求解方法”,图1显示了设定界面。

图1 例题8-17“规划求解”结果及求解参数设定

2 教学案例及操作

课堂授课案例均为教材例题,为节省课堂时间,两章所有例题数据在上课前由授课教师以Excel文件形式上传至超星学习通平台,学生按课程进度自行下载至个人电脑中。笔者以两道例题展示案例教学过程。

2.1 单室模型血管外给药

教材中例题8-17是以残数法实现消除速率常数k及吸收速率常数ka的求算,求算过程不再赘述。通过板书,绝大多数学生可以理解并掌握其求解过程,但对求解k的药-时曲线消除相末段的取点个数无法准确把握,易产生困惑,实际应用过程中也易出错[8]。

图1显示了“规划求解”中目标单元格(残差平方和)、可变单元格(系数A,消除速率常数k和吸收速率常数ka)、约束条件及求解方法。

通过教师课前的讲解及例题的演示,学生可以借助电脑得到所求参数的优化解并与教材求解结果相比对,课下再计算二者的残差平方和,以比较两种方法的优劣。

2.2 隔室模型的判别

学生在学习完单室模型与多室模型的基本理论后,随后学习隔室模型的判别,这也是药物动力学应用的难点。教材仅以2页篇幅讲述隔室模型判别中的药-时曲线拟合原理及5种模型优选方法,过于简单,其中关于“权重”的理解及运用对于学生来说尤其抽象、晦涩难懂。在5种模型优选方法中,除作图直观判断法以外的其他4种方法均涉及加权残差平方和的求算及基于此的参数优化求解。因此,在第九章授课的最后环节,教师以例9-3数据为基础,以Excel“规划求解”模块为工具,以AIC法为例,详细展示参数求解步骤。学生在个人电脑上根据演示步骤全程自行操作,可深刻理解并掌握“加权”的含义,以加权残差平方和作为目标函数来优化求解不同模型中参数的过程[9]。

DAS软件是国内用户应用较多的药动学数据处理软件,但由于DAS软件为授权安装软件,学生实操有困难,因此教师可将DAS软件的数据处理过程视频上传至超星学习通平台,作为课后作业的一部分,要求学生用Excel“规划求解”功能对所得的药动学参数、加权残差平方和与教材中的其他3种方法所得结果相比较以判断模型的优劣;学生比较所得结论与DAS软件结论差异,以小组形式提交求算过程及结果讨论,对教材表9-5中的数据做出评判,修正其错误,以此提升学生发现问题、分析问题、解决问题的能力及科学的批判精神。

图2显示了不同权重的加权残差平方和计算公式,目标单元格(加权残差平方和WRSS)和可变单元格(C0与k)优化后的计算结果。表1与表2分别为学生提交的单室模型及双室模型不同权重下参数求算的详细结果及各自与药动学软件DAS的求算结果的比较。

表1 例9-3单室模型不同权重下参数求算结果

表2 例9-3双室模型不同权重下参数求算结果

图2 不同权重下目标函数的求算公式

3 案例教学效果评价及巩固

Excel“规划求解”功能用于案例教学后,教师通过超星学习通平台向学生征求授课意见及满意度评价,相较于2017—2018级药学本科生,2019级药学专业学生对课程的授课建议更具建设性。有学生提问,是否可以结合VBA,以可视化、程序化的形式来提供计算结果,超过95%的学生高度认可该法。

对例题的复习与适当的课后练习是巩固教学效果的重要手段。学生课下可以通过超星学习通平台下载例题反复练习,从而熟练掌握Excel“规划求解”功能在药物动力学参数求解中的应用。对于不同给药方式、不同模型,教师至少提供一道典型的习题,学生自行练习、相互批阅,鼓励以小组为单位进行组间数据求算结果的讨论,寻找“最优”解。对于结果的疑问及算法,学生可在学习通平台上与教师互动交流。

学生经过前期的自主学习与思考,所提问题有了很强的专业性与针对性,比如习题中设置不同的参数初值对于最终参数优化结果的影响问题最为普遍。针对这一问题,教师用0.5学时跟学生再次重现残数法求解参数的步骤,引导学生以残数法求解的参数作为初始值进行规划求解以增加求解的可靠性,做到“脱离教材,回归教材”,让学生对教材中经典的求解参数的原理与方法的认知得到升华。通过这一过程,学生能够认识到“规划求解”不是万能的,得到的结果只是相对的“最优”,商业化的药动学软件在处理同一组数据时得到的结果都存在一定程度的差异化,造成这一结果的原因与初值的赋值差异化有一定关系。教师以此铺垫了第十四章中“关于计算机在药物动力学研究中的应用”的相关知识。

通过课堂的实操和课下的练习,绝大多数学生可熟练地运用Excel“规划求解”模块对药物动力学具体的数据案例进行分析,寻得优化参数,系统掌握隔室模型重难点,收到了满意的教学效果。

4 讨论

药物动力学第八章与第九章教学中牵涉大量的药物动力学公式,其中公式推导、参数的求解及模型的选择应用是教学过程中的重难点,这些内容又是后续章节的基础,尤其与第十章、第十三章与第十四章衔接紧密。考虑课程顺承关系,结合学生学情,教学团队采用案例教学法将学生熟悉的Excel软件引入药物动力学章节的课堂教学中,在第八章与第九章中取得良好的教学效果。相当一部分药学专业毕业生将从事新药评价及临床药学工作,运用不同的软件获取药动学参数及药动学模型的选择对他们而言尤为重要。因此,笔者课后设置的典型练习题均来自相关文献的真实数据,尽可能贴近现实,做到“学以致用”。Excel“规划求解”功能虽然在课堂教学中发挥了较好的作用,但教师必须看到该功能在药物动力学教学中辅助作用的属性,教材是根本,切不可本末倒置。

基于Excel软件案例教学方法有理论讲授、案例实践、交流思考等环节,教师应合理安排各环节的时间。理论讲授的时间不宜过久,学生长时间处于被动吸收知识的状态,参与度低、缺乏主动思考的积极性。所以遴选案例时,教师应充分考虑课程目标和教学内容,案例内容要能够整合本门课程教学内容,体现药物评价与设计的意义,展示多方面的综合特征。总之,授课教师要精心准备,提前设计和优化案例,才能达到加强学生对知识的理解和掌握、培养学生分析和解决问题的能力、激发学生讨论热情的目的[10]。