卡格列净联合阿魏酸哌嗪片对糖尿病肾病患者肾功能、血糖及血清胰岛素样生长因子1影响的随机对照研究*

张 婷,李 艳△,马 辽,徐倩倩,赵秋红,张 萌

1.西安国际医学中心医院药学部,陕西西安 710100;2.陕西省康复医院药学部,陕西西安 710065

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见并发症,是终末期肾病发生的主要原因之一,相较于其他肾脏疾病,该病治疗难度更大,因此,及时、有效地治疗DN以延缓DN发展尤为重要[1]。当前,临床针对DN尚无特效疗法,主要通过降糖配合药物、透析、肾移植或干细胞移植等肾功能保护治疗为主,其中饮食配合口服降糖药是临床常用的降糖方案;在肾保护治疗中,多以药物治疗为主,阿魏酸哌嗪片是DN常用的保肾药物,能够起到抗凝、抗血小板聚集、扩张微血管等作用,继而有效改善肾小球血流量,减少肾小球损害。但在DN众多诱发因素中,血糖控制不佳是重要影响因素,而临床常用的二甲双胍降糖效果有限[2-3]。为此,针对DN的治疗,在保肾的同时,如何进一步提升降糖效果对延缓疾病发展尤为重要。卡格列净作为一种较新型的降糖药,相较于传统口服降糖药能够进一步改善2型糖尿病患者血糖水平,在临床上常作为二甲双胍治疗后血糖控制不佳的补充治疗[4]。本研究选取2021年6月至2022年12月西安国际医学中心医院、陕西省康复医院收治的82例DN患者为研究对象,在常规降糖基础上行阿魏酸哌嗪片治疗与卡格列净联合阿魏酸哌嗪片治疗展开对比研究,旨在进一步优化DN的用药方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 在2021年6月至2022年12月西安国际医学中心医院、陕西省康复医院收治的DN患者中,随机选取82例作为研究对象。将82例患者按照随机数字表法分为对照组、观察组,开展单盲研究,每组41例。纳入标准:(1)符合空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L的诊断标准(即2型糖尿病诊断标准);(2)尿清蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min,血肌酐(Scr)水平持续3个月>265 μmol/L[5];(3)年龄18～80岁;(4)首次诊断为DN。排除标准:(1)疾病分期为Ⅴ期或尿毒症期;(2)入组前2个月内曾服用影响尿蛋白或本研究结果的药物;(3)患有原发性肾病或其他因素引起的肾病;(4)妊娠期或哺乳期女性;(5)合并凝血功能障碍、严重器质性病变或恶性肿瘤;(6)对本研究使用的药物过敏。

对照组:男24例,女17例;年龄48～75岁,平均(64.25±6.42)岁;DN病程2～8年,平均(4.85±1.64)年;DN分期中,Ⅰ期7例、Ⅱ期13例、Ⅲ期15例、Ⅴ期6例;体质量指数(BMI)18.20～28.12 kg/m2,平均(23.65±3.45)kg/m2。观察组:男26例,女15例;年龄46～77岁,平均(65.11±6.61)岁;DN病程2～9年,平均(4.92±1.67)年;DN分期中,Ⅰ期8例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例、Ⅴ期6例;BMI 17.95～28.20 kg/m2,平均(23.70±3.41)kg/m2。两组间性别、年龄、DN病程、DN分期、BMI比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关要求并经由西安国际医学中心医院、陕西省康复医院医学伦理委员会批准后开展。所有患者对治疗方案知情同意并自愿参与研究。

1.2方法 所有患者均给予常规蛋白质、钠摄入限制的饮食和运动指导等综合治疗,同时给予盐酸二甲双胍片(上海信谊天平药业有限公司,批准文号:国药准字H31020246,规格:0.25 g×60片/瓶)0.5克/次,3次/天,随三餐口服。在上述治疗基础上,对照组患者给予阿魏酸哌嗪片(海南林恒制药股份有限公司,批准文号:国药准字H46020603,50 mg×180片/瓶)100～200毫克/次,3次/天,口服,持续治疗28 d为一个疗程,共治疗4个疗程。观察组则在常规治疗基础上,给予患者卡格列净联合阿魏酸哌嗪片治疗,其中阿魏酸哌嗪片用药方法及剂量与对照组一致,卡格列净片(Janssen Ortho,LLC,注册证号:H20170375,0.1 g×10片/盒)0.1克/次,1次/天,口服;疗程与对照组一致。两组患者在治疗过程中,均强化健康宣教以保障其治疗配合度。

1.3观察指标与评价标准 在完成4个疗程治疗后,观察并评估两组患者的临床治疗效果。疗效评定标准:患者蛋白尿、多尿等症状明显改善,UAER、Scr水平较治疗前降低≥50%或恢复正常水平,糖化血红蛋白(HbA1c)较治疗降低≥30%或恢复正常,为显效;患者临床症状较之前好转,UAER、Scr水平较治疗前降低≥15%但不足50%,HbA1c水平较治疗前降低≥10%但不足30%,为好转;如未达到上述标准即为无效[6]。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。

在治疗前、4个疗程结束后,分别检测患者血糖(FBG、2 hPG、HbA1c)水平、肾功能[Scr、血尿素氮(BUN)和24 h尿蛋白定量]、血清炎症因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]以及胰岛素样生长因子1(IGF-1)等指标水平。血糖检测:分别采集患者空腹静脉血和餐后2 h静脉血5 mL,以葡萄糖氧化酶法检测患者FBG、2 hPG水平,采用高效液相色谱法检测HbA1c水平。肾功能指标检测:采集患者外周静脉血5 mL,经离心处理后分别采用酶法、二乙酰一肟法检测Scr、BUN水平;收集患者24 h全部尿液,采用双缩脲法检测患者24 h尿蛋白定量。血清炎症因子及IGF-1水平检测:采集患者外周静脉血5 mL,经离心处理后获得血清,采用酶联免疫吸附试验检测患者IL-6、TNF-α、IGF-1水平。

2 结 果

2.1两组疗效比较 在完成4个疗程治疗后,观察组总有效率为90.24%,对照组总有效率为73.17%,观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2两组血糖水平比较 治疗前,两组间FBG、2 hPG、HbA1c水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个疗程后,两组患者FBG、2 hPG、HbA1c水平均较治疗前下降(P<0.05),且治疗后观察组FBG、2 hPG、HbA1c水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖水平比较

2.3两组肾功能指标水平比较 治疗前,两组间Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个疗程后,两组患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于治疗前(P<0.05),且治疗后观察组Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肾功能指标水平比较

2.4两组血清炎症因子及IGF-1水平比较 治疗前,两组间血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4个疗程后,两组患者血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于治疗前(P<0.05),且治疗后观察组血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清炎症因子及IGF-1水平比较

3 讨 论

DN主要是长期慢性高血糖作用下导致肾脏血管压力升高,继而引起糖脂代谢紊乱、血流动力学改变以及氧化应激反应等。大部分DN患者早期发病并无特异性表现,当患者出现明显的血压升高、大量蛋白尿时,病情多已进入中晚期,此时肾功能已严重受损,如果不能采取有效的控制措施,患者极易进入尿毒症期[7]。目前,临床对于DN的治疗原则在于降糖与保肾,同时配合血压控制以达到延缓疾病进展的目的。

传统的降糖与保肾治疗中,常以二甲双胍配合饮食与运动等综合疗法达到降糖效果;阿魏酸哌嗪片作为治疗肾小球疾病的典型药物,是DN治疗中常用的保肾药物。在本研究中,通过在常规降糖基础上给予DN患者阿魏酸哌嗪片治疗,整体治疗总有效率达73.17%,具有一定的效果。本研究常规降糖方案中,采用二甲双胍进行降糖,该药物在DN治疗中,能够通过增加周围组织对胰岛素的敏感性而达到增强胰岛素介导的葡萄糖利用效果,继而发挥降糖作用。阿魏酸哌嗪片作为非肽类内皮素受体拮抗剂,能够通过增加血小板内环磷酸腺苷水平而起到抑制血小板聚集的作用;同时,还具有促进平滑肌细胞增殖、减轻血管收缩的效果,由此能够减轻肾组织损伤;除此之外,该药物还可抑制肾小管上皮细胞向间充质细胞转型,清除氧自由基和抑制炎症因子表达,减轻肾间质纤维化[8-9]。本研究发现,经常规降糖联合阿魏酸哌嗪片治疗后,DN患者Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平均明显降低,说明应用阿魏酸哌嗪片治疗DN患者可有效改善患者肾功能,发挥良好的治疗效果。但由于大部分DN患者病情进展主要与血糖控制不佳有关,为此笔者提出在常规降糖配合阿魏酸哌嗪片治疗基础上,进一步联合卡格列净治疗,以通过增强降糖效果达到提升DN治疗效果的目的。经本研究对比发现,观察组的临床治疗总有效率高于对照组,同时Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平低于对照组。上述结果提示,在二甲双胍与饮食、运动等综合降糖治疗基础上,相较单纯的阿魏酸哌嗪片治疗,阿魏酸哌嗪片联合卡格列净治疗DN对患者肾功能的改善效果更为理想,可进一步提升临床疗效。这主要是因为卡格列净是近年来较新型的口服降糖药,其属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂,在进入机体后能够选择性抑制SGLT-2,而肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT-2实现重吸收[10]。因此,卡格列净利用对SGLT-2的选择性抑制作用,可有效削弱DN患者肾脏对滤过葡萄糖的重吸收作用,促使患者肾糖阈值降低,从而有效地促进尿糖排泄,降低血糖水平。故而在本研究中可见,经治疗后,观察组FBG、2 hPG、HbA1c等血糖指标水平均明显低于对照组,提示卡格列净在DN治疗中,可进一步改善患者血糖水平,从而进一步提升临床治疗效果。薛汝月等[11]研究发现,促代谢因子与胰岛素抵抗密切相关,卡格列净具有使促代谢因子分泌减少的作用,当促代谢因子水平下降后能够激活GSK-3β/PGC-1α信号通路,因此卡格列净能够通过增强胰岛素信号转导通路活性而发挥改善胰岛素抵抗、降低患者血糖水平的作用。

除此之外,本研究还从患者炎症因子与肾脏功能反应因子--IGF-1水平变化情况对卡格列净联合阿魏酸哌嗪片治疗DN进行深入分析。结果显示,观察组治疗后的血清IL-6、TNF-α及IGF-1水平低于对照组。说明联合卡格列净治疗对改善DN患者炎症状态、减轻肾组织损伤有一定优势。炎症在DN的发生与发展中发挥重要作用,DN患者大量蛋白尿促使IL-6大量分泌,IL-6能够激活干细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞分泌大量的急性时相反应蛋白,导致胰岛素受体作用降低;IL-6还能够刺激下游因子TNF-α产生,TNF-α能够分泌大量的促炎因子,导致内皮细胞合成并释放细胞因子,导致胰岛素介导的葡萄糖及脂肪转运减少[12]。IGF-1作为单链显性蛋白,主要参与了肾脏的生长与发育,其功能与胰岛素家族类似,起到调节肾小球滤过率、肾小管水盐的重吸收和肾脏内分泌等多种功能,在单纯性糖尿病患者中,IGF-1呈低表达,但在DN患者中,IGF-1呈高表达,且随着肾损伤加重,IGF-1水平逐渐升高。因此,降低DN患者炎症因子水平与IGF-1表达,对提高临床治疗效果具有重要意义[13-14]。本研究中,基于阿魏酸哌嗪片对患者肾脏组织的保护作用,联合卡格列净能够发挥协同效果。卡格列净能够减少肾脏对钠、葡萄糖的重吸收,并能实现对肾小管、肾小球的反馈修复,以改善肾脏滤过率,由此减轻肾脏损伤,降低IGF-1表达。同时,卡格列净通过进一步促进患者尿糖、尿钠排出,可增强降糖效果并起到一定的降压作用,减轻原发疾病引起的炎症反应;除此之外,卡格列净可增加尿酸的排泄,减轻高尿酸状态引起的氧化应激和肾脏损伤,从而降低炎症因子与IGF-1表达[15]。但上述关于卡格列净对IGF-1的影响机制,均为基于研究结果与该药物药理学上的推测,目前关于这方面的研究较少,故仅供参考。

综上所述,临床采用卡格列净联合阿魏酸哌嗪片治疗DN患者,可增强降糖效果、有效抑制炎症反应和改善肾功能,提升临床治疗效果,具有较高的应用价值。