KDM6A 被发现在小细胞肺癌亚型可塑性的表观遗传调节中起关键作用

据Duplaquet L 2023 年8 月17 日（Nat Cell Biol，2023，2023 Aug 17.doi:10.1038/s41556-023-01210-z.）报道，美国哈佛大学医学院等机构研究人员通过研究利用CRISPR/Cas9 技术制造出了一种特殊的小细胞肺癌（SCLC）小鼠模型，其可控制KDM6A表达[即KDM6A的表达（KDM6A-WT）或失活（KDM6A-Mutant）]。

SCLC 分为4 个亚型，即ASCL1 型、NEUROD1 型、POU2F3 型和炎症型。 最初，SCLC 亚型被认为是互相排斥的，但最近有研究表明，SCLC 不同亚型之间或许存在肿瘤内亚型异质性和可塑性。 其KDM6A是一种在SCLC 中发生突变的表观遗传修饰子。

研究人员发现，KDM6A的基因突变与SCLC 中不同亚型的发展之间似乎存在着一定的关联，KDM6A的缺失或改变似乎在促进肿瘤内多样性方面扮演着重要角色。 研究人员识别出了一种涉及KDM6A的分子机制，其能直接与神经内分泌基因相互作用，且这种相互作用会导致染色质状态的维持，从而促进这些神经内分泌基因的激活，其潜在与神经系统和内分泌系统相关的调节过程中扮演着重要角色。 揭示特殊基因KDM6A在SCLC 亚型可塑性表观遗传调节中的重要作用。

诸如KDM6A等表观遗传驱动子的突变会导致SCLC 不同亚型的可塑性产生， 而一个令人惊讶的现象是单个突变就能对这些亚型产生深远的影响。 尽管KDM6A并不可能成为一个直接的药物靶点，因为其缺失会促进肿瘤内的异质性，但美国研究人员研究结果表明，识别出表观遗传驱动子，而且抑制他们促进SCLC 亚型的可塑性或许会使其向更同质性的分子亚型方向发展，这或许就能与其他治疗性手段相结合来作为有效的疗法，从而选择性地靶向作用SCLC 亚型的易感性。

未来的研究将会重点识别其他可药用的表观遗传学驱动因素，这些因素或许会对抗KDM6A的功能，或者在受到抑制时阻断肿瘤内的亚型异质性发生。

综上所述，研究人员识别出了KDM6A或许能作为一种潜在的表观遗传调节子，其或许能控制ASCL1 到NEUROD1 亚型的可塑性，并提供一种自体化的SCLC 遗传工程化的小鼠模型来模拟ASCL1 和NEUROD1 亚型的异质性和可塑性，其在人SCLC 中占到了35%～40%。