孕期叶酸和维生素B12与妊娠期糖尿病的关系研究进展

刘西瑶 侯艳梅 安美静 王璐璐 文羽洁 钟瑾璟 周倩龄

作者单位：100191,北京大学公共卫生学院妇幼卫生学系(刘西瑶,安美静,王璐璐,文羽洁,周倩龄);410219,长沙,澳优-海普诺凯营养品有限公司(侯艳梅,钟瑾璟)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期发生的不同程度的糖代谢异常,但血糖未达到显性糖尿病的水平[1]。研究报告,多个国家的GDM患病率都高于10%,且在过去二十年显著增高,GDM已成为全球性的公共卫生问题[2-5]。我国是糖尿病的高发国家,GDM问题也不容忽视。2019年一项纳入79 064名中国孕妇的meta分析显示,我国GDM患病率为14.8%[6]。较大的人口基数导致我国可能是GDM患者最多的国家,且有进一步上升的趋势[6]。大量研究表明,GDM对多种近期和远期的母婴健康结局均有不良影响。GDM与妊娠期高血压疾病、绒毛膜羊膜炎及胎膜早破等妊娠并发症有关[7-9]。GDM孕妇分娩巨大儿的风险明显增加[10];GDM孕妇胚胎死亡和流产[9,11]、早产和死胎[9]、出生缺陷[8,12]等发生的风险也远高于健康孕妇。此外,GDM也会对母子两代的远期健康产生不良影响,导致母亲2型糖尿病[13]、心血管疾病[14,15]以及儿童肥胖、胰岛素抵抗[16,17]等的发生率增高。

随着GDM发生率增加,与之相关的并发症和不良健康结局的发生率也在不断上升,严重影响妇女及其子代的健康状况和生活质量。因此,探讨孕早期和孕中期的可干预可改变因素对减少GDM十分重要。研究已发现多种因素在GDM发生的不同环节对其产生影响,其中孕期营养是可控的重要影响因素之一。既往有较多研究报道膳食模式[18]、宏量营养素[19]和微量营养素[20]摄入与GDM的关系。近年来,孕期叶酸和维生素B12暴露对GDM发病的影响逐渐受到关注,通过检索相关文献,本文对母亲孕期叶酸、维生素B12及二者不平衡与GDM关系的研究证据进行总结。

一、孕期叶酸和维生素B12缺乏或过量的流行现状

叶酸和维生素B12同属于B族维生素,参与多种细胞代谢活动,都是妊娠期的关键营养物质[21-23]。叶酸(维生素B9)的主要生理功能包括参与核苷酸合成、DNA甲基化以及氨基酸合成和相互转化[24,25]。孕期叶酸的广泛使用显著降低了孕期叶酸缺乏和胎儿神经管缺陷的发生率;与此同时,既往研究发现,叶酸过量影响同型半胱氨酸的转化,可能与炎症和氧化应激有关[28]。维生素B12又称钴胺素,是人体代谢必需的营养物质。维生素B12在细胞代谢、DNA甲基化、蛋白质和脂质合成、骨髓红细胞的产生中发挥重要作用[29]。维生素B12需要肠道内源因子帮助吸收,是消化道疾病最易影响的维生素之一。素食主义的膳食习惯也会导致其缺乏[27,30]。维生素B12缺乏可能会影响同型半胱氨酸浓度和脂肪生成,进而导致胰岛素抵抗和GDM[31]。

叶酸与维生素B12在1-碳循环中相互影响,二者“不平衡”指的是叶酸水平高,而维生素B12水平低的状态,常用“叶酸/维生素B12”表示,比值越高表示不平衡情况越严重。高叶酸和低维生素B12的营养状态常发生在维生素B12缺乏但叶酸增补超过推荐剂量的妇女[32]。既往研究结果表明,在实施叶酸增补项目后,孕期妇女叶酸缺乏的发生率仅为1%～2%,相反,叶酸过量的发生率可达30%～40%[33,34]。而维生素B12缺乏在世界各地孕妇的各个孕期都很常见,缺乏率达20%～30%[36]。有研究发现叶酸过量可能会加剧体内维生素B12的耗竭,引起机体代谢障碍,影响母婴健康[27]。近年来,孕期体内和体外摄入叶酸和维生素B12水平以及二者的不平衡对GDM的影响逐渐受到关注,但结论尚不统一[29,37,38]。

二、孕期叶酸、维生素B12与GDM发病的关系研究进展

1.研究现状及证据类型：已有对于孕期叶酸或维生素B12与GDM之间关系的研究均为观察性研究以及针对观察性研究进行的系统综述与meta分析。其中叶酸与GDM关系的研究证据较为多见,且能够检索到针对体内水平和摄入量的相关研究。而对于维生素B12以及两者不平衡与GDM的关系,目前仅能检索到体内检测的相关文献。叶酸与维生素B12不平衡与GDM关系的相关研究较少,且尚未有系统综述和meta分析对已有证据进行总结。

2.孕期叶酸与GDM的关系：对于孕期叶酸与GDM的关系,两篇meta分析分别得出了不同的结论。2022年的一项最新的meta分析显示,与红细胞(OR=1.96,95%CI：1.48～2.61)或者血浆/血清(OR=1.23,95%CI：1.02～1.48)叶酸浓度最低的组别相比,叶酸浓度最高的组别GDM发生风险较高。剂量-反应关系分析显示,红细胞叶酸每增加200 ng/mL,GDM风险增加8%[39]。而2021年的一项meta分析显示孕期红细胞叶酸和血清叶酸与GDM发病风险均无显著相关,该研究较上述2022年得出相关结果的meta分析纳入的文章有所不同,且包含多篇仅对GDM孕妇和非GDM孕妇的叶酸水平进行单因素比较的研究[40]。

此外,有多项观察性研究对于孕期叶酸与GDM的关系进行了报告。英国的多中心多种族PRiDE队列研究(n=4 746,诊断GDM患病率为14.6%)发现,孕早期血清叶酸水平升高1个标准差(12.16nmol/L),GDM的发生风险升高11%(RR=1.11,95%CI：1.04～1.18)[33]。我国上海的一项前瞻性队列研究(n=1058,诊断GDM患病率为17%)结果显示,与孕早期红细胞叶酸水平<400 ng/mL组相比,≥600ng/mL组发生GDM的风险更高(OR=1.58,95%CI：1.03～2.41)。该研究未发现孕早期血清叶酸与GDM发生的关系,但孕早期到孕中期血清叶酸水平下降与低GDM风险有关(OR=0.95,95%CI：0.90～0.99)[38]。

除孕早期外,也有研究对孕中期叶酸水平进行研究并得出了相似的结论。亚洲多种族人群的GUSTO研究(n=913,诊断GDM患病率为18%)在孕26～28周进行了血液样本的采集检测以及GDM筛查和诊断,结果显示,较高的血浆叶酸水平与较高的GDM发生风险有关(OR=1.29,95%CI：1.01～1.60)[41]。我国天津的一项横断面研究(n=406,诊断GDM患病率为22.2%)将孕中期血清浓度以三分位数分组,结果显示,与叶酸浓度最低的组别相比,叶酸浓度最高的组别GDM发生风险显著增加(OR=1.98,95%CI：1.00～3.90)[42]。该团队开展的另一项队列研究(n=1 388,诊断GDM患病率为19.7%)也显示孕中期高血清叶酸浓度可能会增加GDM的发生风险[43]。

也有观察性研究结果显示,孕妇体内叶酸水平与GDM的发病风险无关。澳大利亚的一项巢式病例对照研究(病例组33人,对照组111人)则未发现孕15±1周血清叶酸与GDM发生风险的关系(OR=1.22,95%CI：0.93～1.59)[44]。印度的一项横断面研究(n=774,诊断GDM患病率为6.2%)检测了孕30±2周的血浆叶酸浓度,未发现其与GDM发生风险的关系[45]。

除体内叶酸水平外,既往研究也对叶酸摄入与GDM的关系进行了报道。2021年一项队列研究的meta分析共纳入40 244名孕妇,结果未发现膳食摄入或补充剂摄入叶酸与GDM发生风险的关系[28]。2022年的另一项meta分析未发现叶酸增补剂量与GDM风险的关系,而叶酸增补≥3个月与GDM风险增高有关(OR=1.56,95%CI：1.02～2.39),但该结果包含的证据质量一般[39]。我国武汉市的一项前瞻性队列研究(样本量4 353,诊断GDM患病率为8.4%)发现,从孕前至孕中期每日服用叶酸≥800μg与GDM增加有关(RR=2.09,95%CI：1.30～3.36)[46]。

3.孕期维生素B12与GDM的关系：在孕期维生素B12与GDM的关系方面,2019年的一项系统综述和meta分析结果显示,孕期体内维生素B12缺乏的孕妇发生GDM的风险较高(OR=1.81,95%CI：1.25 ～2.63)[29]。然而另外两项最新的meta分析均未发现高血清或血浆维生素B12水平与GDM发生风险之间的显著相关关系,这两项meta分析时间比上述研究时间晚,很可能因为纳入了新的不同结果的研究,导致了最终结论与上述研究不一致[39,40]。

英国的多中心多种族PRiDE队列研究发现,孕早期血清维生素B12水平升高1个标准差(116pmol/L),GDM的发生风险降低14.4%(RR=0.856,95%CI：0.786～0.933),当以种族进行分层分析时,南亚人群中该关系得到更大的效应值[33]。亚洲多种族人群的GUSTO研究报告,孕26～28周较高的血浆维生素B12水平与较低的GDM发病风险有关(OR=0.81,95%CI：0.68～0.97)[41]。我国天津的横断面研究发现与血清维生素B12浓度最低三分位数组相比,最高三分位数组GDM风险较低(OR=0.30,95%CI：0.15～0.60)[42]。该团队后续在天津市开展的另一项队列研究得到了相似的结果[43]。英国的另一项病例对照研究(病例组143人,对照组201人)发现孕中晚期(平均26.9周)血清维生素B12缺乏与GDM发生风险增加有关(OR=2.59,95%CI：1.35～4.98)[34]。澳大利亚的一项巢式病例对照研究(病例组33人,对照组111人)未发现孕(15±1)周血清维生素B12与GDM的关系(OR=0.99,95%CI：0.83～1.18)[44]。而我国上海的前瞻性队列研究则发现,孕早期血清高维生素B12水平与GDM风险升高有关(OR=1.14/100pg/mL,95%CI：1.04～1.24),结果不同可能与检测时间点、检测方法以及样本储存时间有关[38]。

4.孕期叶酸和维生素B12不平衡与GDM的关系：英国多中心多种族PRiDE队列研究将血清叶酸和维生素B12浓度按三分位分组,孕早期“叶酸浓度高+维生素B12浓度低”的组别GDM发病风险更高(RR=1.74,95%CI：1.23～2.44)[33]。亚洲多种族人群的GUSTO研究也显示,在孕中期血浆维生素B12缺乏的孕妇中,将叶酸浓度三分位分组,与叶酸浓度低的组别相比,叶酸浓度中等(OR=1.94,95%CI：1.04～3.62)和叶酸浓度高(OR=1.97,95%CI：1.05～3.68)组别的孕妇GDM发病风险均增加,但在维生素B12正常的孕妇中未发现此关系[41]。类似地,印度的横断面研究数据显示,在孕期血浆维生素B12缺乏的孕妇中,随着叶酸浓度的增加,GDM发病率呈上升趋势[45]。我国天津的横断面研究显示,孕中期更高的血清叶酸/维生素B12比值与GDM风险增高有关(OR=3.08,95%CI：1.63～5.83),并且这种关系与孕妇高龄、较高的孕前BMI存在加性交互作用[42]。该研究团队在天津市的另一项队列研究结果也同样显示孕中期血清叶酸/维生素B12比值升高可能会增加GDM的发生风险[43]。

此外,也有研究得出了不同结论。我国上海的一项前瞻性队列研究未发现孕早期红细胞叶酸/血清维生素B12以及血清叶酸/血清维生素B12的百分比与GDM发病的相关关系[38]。澳大利亚的一项巢式病例对照研究(病例组33人,对照组111人)也未发现孕中期血清叶酸/维生素B12比值与GDM发病的关系[44]。

三、小结

从上述文献回顾来看,孕期叶酸与维生素B12及二者不平衡可能与GDM的发生有关,但叶酸和维生素B12不平衡及其在不同孕期的变化对GDM的影响的因果关系尚不明确。现有研究发现孕期高叶酸和低维生素B12状态可能增加GDM的发生风险,随着孕期增补叶酸建议的推广及国民补充叶酸意识的逐步提高,孕妇高叶酸水平及其与维生素B12不平衡潜在的健康风险值得关注。在叶酸增补项目实施时应注意增补的适宜剂量,不宜过量增补。在增补叶酸的同时不应忽略维生素B12相关食物的摄入和补充,避免维生素B12的缺乏。在未来的研究中,可同时进行体内检测和体外摄入量的纵向研究阐明叶酸和维生素B12与GDM发生的因果关系,也有必要同时检测孕早、中期的不平衡状态及分别分析其与GDM的关联,从而明确GDM防控的关键时间点,预防GDM发生,保障母婴健康。