Journal of Gastroenterology and Hepatology｜法尼酯X受体是治疗非酒精性脂肪性肝病合并胆汁淤积的重要靶点

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是临床常见的慢性肝病之一。随着NAFLD发病率不断上升，合并胆汁淤积的NAFLD 患者逐渐增多，该人群表现出更加严重的肝细胞炎症、坏死和凋亡、纤维化、胆汁酸和脂肪酸代谢紊乱，导致NAFLD 进行性加重，预后不良。脂肪酸代谢紊乱是NAFLD 的重要病理特征，而胆汁酸代谢失调如何加重NAFLD疾病进展的病理机制尚不清楚。

2023年6 月，来自上海中医药大学王晓柠、谢国祥、刘平共同通讯的研究采用高脂饮食（HFD）和Alpha-萘基异硫氰酸酯（ANIT）联合干预建立NAFLD 合并胆汁淤积小鼠模型。通过血清生化、组织病理学、蛋白质免疫印迹法等方法评价法尼酯X 受体（FXR）对胆汁酸和脂肪酸代谢的影响。结果发现，HFD+ANIT 组小鼠出现更加严重的肝损伤，包括肝肿大、肝损伤、胆汁淤积和胆管增生。上述结果与NAFLD合并胆汁淤积患者的临床特征一致。研究发现，NAFLD 合并胆汁淤积后，胆汁酸和脂肪酸代谢紊乱加重，表现为胆汁酸转运体和脂肪酸代谢相关蛋白如BSEP、NTCP、LXRα、SREBP-1c、FAS、ACC1 和CD36 等表达异常。同时，HFD+ANIT 联合干预小鼠的肝脏FXR蛋白表达水平显著低于对照组，提示NAFLD合并胆汁淤积小鼠的胆汁酸和脂肪酸代谢紊乱可能与FXR蛋白水平降低有关。通过模式动物验证发现，Fxr-/-小鼠在给予HFD喂养后，其胆汁酸和脂肪酸代谢、肝细胞脂质积聚和胆汁淤积方面出现更加严重的失调，表明Fxr表达降低可能是导致NAFLD 合并胆汁淤积患者胆汁酸和脂肪酸代谢紊乱的关键因素。

研究表明，FXR 在NAFLD 合并胆汁淤积的胆汁酸和脂肪酸代谢中发挥关键作用。通过激活FXR，改善胆汁酸和脂肪酸代谢，可能是治疗NAFLD合并胆汁淤积的重要策略。