肠道微生态与高血压发生发展关系的研究进展

黄云婷，顾宁

1 南京中医药大学，南京 210046；2 南京中医药大学附属南京中医院心血管科

高血压作为心血管代谢综合征，为世界公共卫生带来沉重负担。全球成人高血压数量在过去30年内翻了一倍，现约有12.78亿人［1］。肠道微生态与高血压发病紧密相关。失调的肠道微环境通过影响肠道菌群的组成、分布及肠屏障变化，驱动有益或有害的菌群代谢产物和直接免疫、炎症反应参与高血压的传统形成机制，包括自主神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和免疫系统等［2］。此外，这些传统机制又与肠道菌群相互作用，促进高血压的恶性发展。研究表明，益生菌、高纤维饮食及中医中药在调控肠道菌群干预高血压方面有重要意义［3-5］。现就肠道微生态与高血压发生发展关系的研究进展进行综述，为探究高血压的发病靶标及防治策略提供参考。

1 高血压前后肠道微生态的变化

1.1 高血压后肠道微生态失调、肠屏障功能变化高血压后肠道微生态失调的标志性特点是肠道菌群的丰度、多样性和均匀性减低，厚壁菌门与拟杆菌门比值（F/B）升高，相伴而来的是产乙酸和丁酸菌群的功能障碍［6］。研究显示，45 个微生物属与血压指数呈正相关，其中厚壁菌属占27 个［7］。动物模型显示，接受粪菌移植后的受体鼠与供体的微生物群相似，且出现血压改变，提示肠道菌群是高血压发病的传递介质［4，8］。另外，高血压后肠道环境可影响微生物群组成表达。研究发现，较高丰度的革兰氏阴性菌群与血压升高显著相关，其中包括克雷伯菌、副杆菌、脱硫弧菌和普雷沃氏菌［9］。

生理状态下，上皮细胞紧密连接、黏液产生和黏膜免疫等物理因素维持肠屏障完整性［10］。高血压动物模型研究证实，肠屏障变化通过肠渗漏性增加和肠组织病理学改变影响血压［11］。具体而言，肠道完整性受损主要表现为血浆FITC（异硫氰酸荧光素）-葡聚糖浓度增加、紧密连接蛋白减少、肠壁纤维化面积和肌层厚度增加、杯状细胞数量减少和肠纤毛长度变短［11］。氯沙坦治疗通过驱动α-防御素的产生和抑制交感神经兴奋来恢复结肠闭合蛋白、闭锁小带-1和黏蛋白的缺失［12］。表明高血压与肠屏障功能具有双向调节作用。

1.2 肠道微生物代谢物参与血压调节

1.2.1 短链脂肪酸（SCFAs） SCFAs 主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由膳食纤维等未被消化的碳水化合物经肠道菌群发酵产生［13］。SCFAs通过免疫调节、受体作用、组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制作用、迷走神经刺激等途径发挥血压调节效应。

SCFAs通过调节免疫稳态参与高血压的疾病过程。据报道，丙酸盐通过抑制高血压小鼠CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和辅助性T 细胞（Th17）表达从而减轻高血压免疫炎症反应［14］。另有研究发现，子痫前期患者肠道菌群分布呈现出短链脂肪酸及其产生菌嗜黏蛋白-艾克曼菌的丰度锐减［15］。进一步动物实验证明，丙酸盐、丁酸盐补充治疗通过促进子痫前期大鼠胎盘床巨噬细胞的自噬和M2 极化进而减轻炎症反应并发挥抗高血压效应［15］。

SCFAs 相关的G 蛋白偶联受体（GPCRs）包括GPR41（G 蛋白偶联受体41）、GPR43、GPR109A 和GPCR 嗅觉受体（人类称OR51E2 和 OR51E1/小鼠称OLFR78 和OLFR558）［13］。SCFAs 通过G 蛋白偶联受体传递信号介导血压调节机制。GPR41 表达位点主要位于血管内皮［13］，动物研究发现，相较于野生型小鼠，GPR41、GPR109A 和GPR43/109A 基因敲除小鼠的舒张期末压、脉压更高，外周血管纤维化程度增加［4］。GPR43 高度表达于免疫细胞中，GPR43信号缺失驱使高血压的促炎表型发展［13］。动物模型研究发现，分布于血管平滑肌的OLFR78 通过作用于肾入球小动脉影响肾素分泌进而调节血压［16］。HSU 等［17］发现，丁酸盐通过刺激GPR41、GPR109A mRNA 表达，进而阻断子代高血压的发生。说明针对受体作用的SCFA 补充剂治疗可作为高血压的防治策略之一。

SCFAs，尤其是丁酸盐，作为组蛋白去乙酰酶抑制剂，使促炎症细胞因子的表达受抑［18］。动物研究显示，自发性高血压大鼠的炎症反应受HDACs 调控。SCFAs 可能通过抑制HDACs 介导高血压促炎表型表达下调［19］。

此外，SCFAs 可能通过迷走神经建立肠-脑通讯［18］。与假手术组相比，膈下迷走神经离断组削弱了丁酸盐的降压效应，且丁酸盐的降压作用还涉及交感神经活性减低［20］。表明丁酸盐产生的迷走神经信号可能通过肠-脑轴抑制交感神经活动进而干预高血压。

1.2.2 氧化三甲胺（TMAO） 膳食前体如胆碱、磷脂酰胆碱、左旋肉碱和甜菜碱通过肠道菌群中特定的基因代谢为三甲胺（TMA），TMA 经肝脏黄素单加氧酶3 氧化为TMAO，参与宿主的心血管功能变化［10］。TMAO 可能通过影响循环系统的前后负荷参与高血压的发病。研究显示，TMAO 引起血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的结构改变，并通过激活PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca 通路作用于AngⅡ，延长AngⅡ诱导的缩血管效应［21-22］。据报道，TMAO增加血浆渗透压，介导了TMAO-AVP-（AQP-2）轴的调节，增强自发性高血压大鼠的水重吸收效应［23］。另外，TMAO 还通过促进血管内皮功能障碍增加高血压风险［21］。

1.2.3 类固醇激素、胆汁酸 YAN 等［8］发现，肠道微生物群通过影响类固醇激素水平调节血压。他们进一步证实高盐饮食通过减少拟杆菌及其代谢产物花生四烯酸的含量，诱导肠皮质酮的增多进而促使血压升高［8］。

初级胆汁酸经肠道菌群转化为次级胆汁酸［2］。胆汁酸通过舒张血管和抗炎机制发挥降压作用。其一，胆汁酸激活受体FRX（法尼醇X 受体）和TGR5而具有血管扩张活性［2］，补充胆汁酸及其受体激动剂均可降低动物模型血压［24］。其二，胆汁酸作为一种信号分子，可通过减轻炎症反应改善高血压［2］。具体而言，胆汁酸作用于树突状细胞（DC），促进调节性T 细胞（Tregs）生成、抑制炎症小体活化和炎症细胞因子分泌而赋予宿主抗炎表型［25］。

1.3 肠道微生态通过免疫炎症反应影响血压 肠道-高血压交流通过肠道菌群代谢物、神经炎症、高盐饮食等方面启动免疫炎症途径［2，26］。具体活化的免疫细胞包括适应性免疫中的CD8+T 细胞、Th17细胞、Tregs 细胞以及固有免疫的DC 和巨噬细胞［2］。研究发现，肠道微生物植入可影响高血压的免疫炎症和血清代谢水平［27］。具体而言，相较于定植小鼠，无菌小鼠的心、肾器官炎症损伤程度加重，且由于缺乏短链脂肪酸，无菌小鼠的高血压免疫表型不同，显示出促炎Th17 细胞更高表达和更低水平的抗炎单核细胞髓系来源抑制性细胞表达［27］。上述研究表明免疫炎症反应是贯穿肠道菌群与高血压联系的核心。

1.3.1 肠道微生物代谢物、高盐饮食激发免疫炎症反应 SCFAs补充剂通过恢复高血压大鼠的内毒素血症及肠系膜淋巴结中Th17/Treg 细胞的免疫平衡，达到防治高血压的目的［28］。

众所周知，高盐饮食可以改变肠道微生态，塑造促炎环境和高血压。高盐摄入可能通过Na+/IsoLG复合物/DC/T 细胞活化/炎症细胞因子（IFN-γ、TNF、IL-17）/肠道微生物群通路启动炎症性高血压疾病模型［29］。动物研究发现，粪菌移植将高盐饮食小鼠的炎症和高血压传递给无菌小鼠［29］。进一步研究发现，与常规饮食组相比，高盐饮食增加肠系膜动脉弓中CD4+T细胞、CD8+T细胞及IsoLG 蛋白复合物的蓄积，且肠道菌群的组成和丰度发生改变［29］。

1.3.2 肠道微生态激活神经炎症 神经炎症是肠-脑轴功能障碍的产物。在高血压诱发因素刺激下，自主脑区通过神经、内分泌、免疫等途径作用于肠道，肠上皮-微生物通讯受阻，肠道代谢物经渗漏的肠屏障入循环，炎性血浆分布，再经受损的血脑屏障入脑，在下丘脑室旁核区，小胶质细胞进一步活化，产生神经炎症［26］。神经炎症的结局是交感神经活性增强，高血压的持续发展。IgA 包被菌在高血压患者中富集。研究表明，起源于肠并转向脑的IgA 通过神经炎症与高血压产生联系［26］。另外，在肠-脑轴的基础上衍生出的脑-肠-骨髓轴，也参与高血压的发病。在神经炎症的刺激下，活化的交感神经促进骨髓造血干细胞分化为炎症细胞；同样，交感神经激活导致肠生态紊乱，产生肠内炎症，移位入循环、入脑，加重中枢炎症，由此实现肠-神经炎症-高血压的恶性循环［30］。用于纠正神经炎症的米诺环素能重构交感神经兴奋诱导的的高血压和肠生态失调［26］。多项研究均指出，神经炎症在肠道-高血压通讯中的重要作用，为高血压的远期治疗提供借鉴思路。

2 靶向肠道微生态的高血压干预策略

2.1 补充益生菌 益生菌可能通过产生抗高血压生物活性多肽、调节肠道菌群代谢产物及介导交感神经、一氧化氮和炎症等其他途径发挥抗高血压效应［31］。合生素将益生菌与益生元组成混合微生物制剂，通过靶向肠道菌群发挥积极作用。一项荟萃分析［31］纳入11 例随机对照研究并报道合生素干预12周后能显著降低成人的收缩压水平。工程益生菌（CB-GLP-1）一方面通过上调乳杆菌属的丰度及下调卟啉单胞菌属的水平参与维护肠道内环境稳态，另一方面经胰高血糖素样肽-1 和丁酸分别介导肾素-血管紧张素-醛固酮系统和GPR109A 而启动降压机制，并进一步激活AMPK 信号传导途径从而减少高血压相关心肌肥厚的发病［3］。动物模型发现，双歧杆菌可通过增加乙酸盐水平、抑制三甲胺的产生，改善肠屏障损伤，恢复Th17/Treg 极化和减轻内毒素血症进而逆转盐敏感性高血压的进展［32］。上述研究表明，靶向肠道菌群的益生菌治疗对高血压的干预具有重要影响。

2.2 高纤维饮食 膳食纤维主要通过SCFAs 协调血压相关信号通路。动物研究发现，低膳食纤维小鼠的梭状芽孢杆菌表达数量增加并促进高血压发展及心脏重构［4］。SCFAs 治疗组通过上调肠道紧密连接蛋白mRNA 水平及增加脾脏Treg 细胞的丰度，抑制促炎症细胞因子白细胞介素-17a、白细胞介素-6和纤维化标志物肿瘤坏死因子-α、Col3a 的表达，及介导G蛋白偶联受体的信号转导等多重机制改善了上述高血压及心血管功能障碍［4］。REYNOLDS 等［33］进行的一项荟萃分析纳入878 例心血管疾病或高血压患者，该研究提供了膳食纤维改善高血压情况的高确证性证据，表明膳食纤维可使收缩压降低4.3（95%CI：2.2～5.8）mmHg，且每天额外摄取5 g 膳食纤维可使收缩压和舒张压分别下降2.8 mmHg 和2.1 mmHg［33］。

2.3 中医中药 近年来，靶向肠道菌群干预高血压的中药单药、复方及活性成分研究持续进行。当归、赤芍、丹参、川芎等富含酚酸类化合物的活血化瘀药能增加SCFAs 的产生，并进一步抑制炎症及氧化应激，延缓高血压的炎症进程［34］。中药提取物黄芩苷通过修复肠屏障损伤、促进紧密连接蛋白表达、促进产丁酸菌水平参与降压机制［35］。镇肝熄风汤治疗介导肠道菌群的组成分布改变，促进乳杆菌和Turicibacter 等产乳酸菌向粪球菌、丁酸梭菌和瘤胃球菌等产丁酸菌转化，影响高血压大鼠的疾病状态［5］。由于高血压受多重机制的交互影响，中医药调控肠道菌群防治高血压疾病的具体机制有待进一步研究。

综上所述，目前临床及基础研究证据支持肠道微生态在高血压发生发展中的重要作用。另外，肠道菌群及其相关代谢产物是高血压疾病的潜在生物标志物。因此，当肠道微生物群失调而影响血压时，可以通过补充益生菌、膳食纤维及中药治疗等方式进行干预。由于中药具有多组分、多靶点的生物学特性，因此以肠道微生物群为靶标，筛选出具有降压效应的中草药，将可能为有效防治高血压提供新的研究思路。此外，关于肠道菌群对高血压及其靶器官的影响，仍有诸多问题等待解决。有必要利用现有的代谢组学及宏基因技术，深入研究肠道菌群的结构及其下游分子机制在疾病中的长期作用。