系统性红斑狼疮的慢病管理

周明珠,康诗然,夏育民

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多系统、多器官受累的慢性自身免疫性疾病,主要特征是致病性抗体大量产生以及免疫复合物沉积。SLE患者的病情常常迁延不愈,复发和缓解过程交替进行,对重要器官和系统造成巨大损害,严重影响患者的生活质量。近年来随着治疗方法的不断进步, SLE患者10年生存率可达91%,20年生存率可达78%[1]。但是SLE患者的死亡率仍然较高,与普通人群相比,SLE 患者的标准化死亡比是其2.6倍,其中感染、心血管疾病、肾脏疾病是主要的死亡原因[2]。

慢病管理是指对慢性非传染性疾病及其风险因素进行定期检测、连续监测、评估与综合干预管理的医学行为及过程。通过对SLE患者进行慢病管理,可以降低疾病复发率,减少器官系统损害,延长患者生存时间,降低死亡率,并减轻医疗负担。本文将从疾病活动性评估、治疗目标、常规药物管理、慢病管理体系等几个方面分别阐述SLE患者的慢病管理。

1 疾病活动度与重要靶器官损害评估

在SLE的慢病管理中,对疾病活动度和器官损伤的评估至关重要。准确评估疾病活动度及器官损害,将有助于专科医生制定合适的治疗策略,控制病程进展,降低器官及系统受损的程度,并最大限度地降低药物不良反应。目前,评估SLE疾病活动度的工具包括SLE疾病活动指数(SLEDAI-2000)、英岛狼疮评定组指数(BILAG-2004)、欧洲狼疮活动度指标(ECLAM)、医师全球评估(PGA)等。SLEDAI-2000评分法应用广泛,可以将疾病活动分级为:轻度活动(≤6分)、中度活动(7～12分)和重度活动(>12分)[3]。评分系统的应用帮助医生更加准确地了解患者疾病活动状态,也为SLE患者的分组管理提供了依据。

对SLE患者的疾病活动度监测频率,目前尚无统一定论。中华医学会风湿病学分会颁布的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》建议,对于活动期患者,应该每月评估1次疾病活动度;对于疾病稳定期患者,每3～6个月评估1次[4]。此外,临床监测频率需根据患者的疾病状况进行调整,若病情出现反复,应按活动期处理,每月进行1次疾病活动度评估,直至疾病稳定。

2 SLE的慢病管理目标

SLE慢病管理的目标为控制疾病活动,预防和减少疾病复发,减少药物不良反应,减少靶器官损害,提高患者的生活质量。根据SLE缓解定义,完全缓解是指在仅使用羟氯喹的情况下,患者无临床活动性并且血清学指标阴性;临床缓解是指在泼尼松剂量≤5 mg/d,并且稳定使用免疫抑制剂或生物制剂情况下,患者无临床活动性[5]。然而,完全缓解是一个难以实现的状态,即使达到这一状态,患者仍然面临复发的风险[6]。相较之下,新定义的狼疮低疾病活动状态(lupus low disease activity state,LLDAS)可能更易达成,该状态是指泼尼松剂量≤7.5 mg/d,以及稳定地使用免疫抑制剂或生物制剂情况下,SLEDAI-2000评分≤4[7]。研究表明,LLDAS与完全缓解的短期结局相似[8],器官损伤的风险随着 LLDAS或缓解期的时间长度而降低[9],提高了SLE患者的生活质量,降低了直接医疗费用[10],降低了器官损害风险及死亡率[11]。因此,SLE患者的治疗应以达到缓解为目标,如果无法实现这一状态,则应尽量延长LLDAS的时间。

3 常规药物管理

3.1抗疟药 抗疟药是SLE治疗的基石,推荐患者均长期使用抗疟药作为基础治疗。羟氯喹是最常用的抗疟药物,400 mg/d羟氯喹能够降低疾病活动度及器官损伤风险,减少糖皮质激素使用,预防心血管并发症,从而提高患者生存率[12]。羟氯喹是一种相对安全的药物,但长期使用仍存在视网膜病变风险。因此,长期服用羟氯喹的患者应当定期进行眼科检查[13]。

3.2糖皮质激素 糖皮质激素是活动期红斑狼疮患者的关键药物之一,能够快速抑制机体免疫状态、减轻临床症状,诱导缓解,降低复发率。长期使用糖皮质激素有诸多不良反应,对于长期无法减至安全剂量的SLE患者,应当考虑联用免疫抑制剂或生物制剂。目前关于稳定期是否使用糖皮质激素尚无统一定论。研究表明,低剂量泼尼松并不会导致器官不可逆损伤风险的增加[14]。而Mathian等[15]研究提示,病情稳定至少1年的患者,若停用5 mg/d泼尼松,复发风险增加4倍。因此,建议SLE缓解期患者长期使用5 mg/d泼尼松(或等量其他激素)维持治疗。

3.3免疫抑制剂 免疫抑制剂是红斑狼疮治疗的重要组成部分。免疫抑制剂适用情况如下:①对于羟氯喹和糖皮质激素治疗效果不佳者;②病情控制后无法将激素的剂量调整至相对安全剂量者;③伴有脏器受累的SLE患者;④狼疮危象患者。免疫抑制剂类型多样,需要根据患者疾病特点选择合适的药物。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤适用于轻中度SLE,对皮肤、关节损害有显著改善作用。霉酚酸酯适用于中重度SLE患者,尤其对狼疮性肾炎有较好的改善作用[16]。对于难治性增殖性狼疮性肾炎,严重神经精神系统或血液系统受累的SLE患者,环磷酰胺联合糖皮质激素可能是最有效的治疗方案[17]。根据患者病情选择合适的免疫抑制剂往往能起到事半功倍的效果。

3.4生物制剂 生物制剂是指针对SLE的特异性靶向药物,例如贝利尤单抗(berimumab)及泰它西普(telitacicept)已被广泛应用于临床。贝利尤单抗适用于常规治疗基础上仍表现出高疾病活动性、自身抗体阳性,或患有活动性狼疮性肾炎的SLE患者[18-19],可以减少糖皮质激素及免疫抑制剂的不良反应。目前,泰它西普治疗SLE仍正在进行全球多中心的Ⅲ期临床研究,国内的SLE Ⅲ期临床研究(NCT04082416)数据表现良好。此外,一些新型的生物制剂也在研发过程中,例如,针对Ⅰ型干扰素受体的阿尼夫鲁单抗(anifrolumab)[20]和JAK抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)[21]。随着SLE发病新机制的发现和靶向性药物的开发,未来10～20年SLE慢性管理策略有望产生变革。

4 重要并发症及合并症管理

4.1狼疮性肾炎 肾脏是SLE最常累及的器官,也是导致SLE预后不良的重要影响因素之一。狼疮性肾炎患者建议早期行肾脏活检,以便尽早确定肾炎分型以及指导治疗方案[22]。狼疮性肾炎的治疗往往需要多学科合作,共同制定治疗方案,控制疾病活动,减轻肾脏损害[23]。除了狼疮性肾炎,若部分患者还伴有糖尿病或高血压等其他肾脏损害性疾病,在治疗时,必须同时管理这些疾病,以减轻肾脏负担。

4.2SLE与心血管疾病 心血管疾病是SLE患者的严重并发症之一,也是导致SLE患者死亡的三大原因之一。年轻SLE女性群体(19～39岁)的心血管疾病发生率是同龄人的50多倍[24]。SLE患者的心血管疾病风险既有传统危险因素,如高血压、高脂血症、心脏疾病,也有SLE相关因素,如存在自身抗体、神经系统损害、肾脏损害等。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)指南建议监测SLE患者的心血管疾病风险,推荐使用系统冠状动脉风险评估(SCORE)等方法评估10年心血管疾病风险[25]。对于尚且没有危险因素的患者,应当予以重视,对于有传统危险因素的SLE患者,应当辅以药物治疗,协同心血管内科进行管理。

4.3SLE合并感染 由于SLE导致的免疫紊乱以及免疫抑制剂的使用,感染已成为SLE患者死亡的首要原因,且混合感染更为常见。SLE的典型症状如疲劳、关节疼痛、发热、皮疹等,在合并感染时也可能出现。因此,医生应特别关注患者的感染相关指标,避免病情遗漏,并重新评估疾病活动度,以及时发现由感染引发的SLE复发。针对此问题,SLE患者应采取预防措施,如及时接种流感疫苗、避免接触感染源、保持良好卫生等,从而尽可能避免感染。

4.4SLE合并妊娠 SLE多见于育龄期妇女,严重影响妊娠,因此妊娠期间的治疗需特别关注。建议疾病活动期的SLE患者严格避孕,以免不良妊娠结局。有妊娠意愿的女性应停用可能致畸的药物,疾病稳定超过6个月且无重要脏器损害后,可考虑妊娠。妊娠期的SLE患者应密切监测疾病活动和胎儿健康,复发风险增高时推荐全程服用羟氯喹,必要时加用激素、硫唑嘌呤控制病情[26]。这些措施都有助于减少妊娠期间的并发症,保障母婴的健康。

5 SLE复发的管理

尽管 SLE 的早期诊断对于启动合适的治疗和预防器官损伤很重要,但捕捉复发迹象也很重要。复发是指患者的疾病活动度增加,包括原症状加重、新发症状以及实验室指标异常。复发是疾病活动度明显增加的标志,亦是导致器官损害和不良预后的主要原因。无论严重程度如何,患者的复发次数都会与累积损伤呈正比关系[27]。复发有时不可避免,研究表明大约70%的SLE患者遵循复发缓解病程,SLE患者4年内总复发风险为60%[28]。红斑狼疮国家评估(SELENA)- SLEDAI发作指数(SSFI)是专门用于衡量红斑狼疮复发的工具,在SLEDAI的基础上综合患者症状和医生意见进行评估,SSFI评分增加≥3分说明轻度复发,增加>12分说明严重复发。此外,SLEDAI-2000评分增加>3分也说明疾病复发。需要注意的是,SLE复发需要与疾病的轻微波动以及具有活动性但疾病稳定的情况进行鉴别。对于复发患者,首先需要确定复发的原因,采取相应的措施祛除诱因。其次,需要重新全面评估疾病的活动程度,调整治疗方案。

6 健康教育管理

健康教育是慢性管理的重要环节,关系到所有治疗的执行程度以及慢性管理的效果。医生应当综合患者病情给予个体化的宣教,同时也可以对疾病本身进行统一的宣教,加强患者对于疾病本身的认知。SLE教育的形式可以采取个人教育、小组宣传、线上知识讲座、自媒体或微信公众号推送等。不同的教育形式互为补充,以方便患者获得需要的信息资讯。SLE患者的健康教育是一个长期渐进的过程,规范的健康教育能帮助患者及家属了解正确的疾病相关知识,提高患者自我管理能力和依从性,对疾病控制、防止并发症、减少复发、减轻经济负担和提高生活质量起到促进作用。

生活方式是影响SLE疾病的重大诱因,良好的生活方式帮助更好的控制疾病。故患者需保持均衡饮食、适当运动、限制烟酒、足够睡眠等健康的生活习惯。紫外线是疾病加重的重要原因之一,SLE患者应该避免紫外线直接照射,无法避免时需严格进行物理或化学防晒。SLE患者由于缺少紫外线照射以及使用糖皮质激素等原因,应当常规补充钙片、维生素D、骨化三醇等,预防骨质疏松。

7 SLE慢性疾病管理体系

随着医学领域的深入研究,研究者逐渐认识到SLE是一种涉及多个系统、具有高度复杂性的慢性疾病。因此,建立完善的慢病管理体系对于SLE患者的长期健康至关重要。在此背景下,我国已经通过建立专病研究协作、建立研究网络等措施,加强风湿免疫科专科建设;通过国家临床医学研究中心引领,启动了中国风湿免疫病学界的多中心协作研究,发布了多个中国风湿免疫病诊治指南,加强了对SLE的诊治和管理水平[29]。此外,部分医院通过开设红斑狼疮专病门诊,红斑狼疮多学科联合门诊(MDT),为患者提供更为全面、规范、专业、合理的个体化诊断治疗方案,更好的诊治并发症,提高患者生存质量。同时,一些专注于红斑狼疮领域的医生更是积极行动,创建红斑狼疮患者专病管理群,为患者进行统一宣教,集中解答患者的疑问,从而进一步加强了对患者的管理和教育。

在医学的未来发展中,数字技术在慢病管理的作用将愈发凸显,如移动健康和远程医疗将不仅极大地提升医疗服务效益,更将为患者带来更为简便的健康管理方法。再者,随着电子健康档案在全国的互联互通,患者的医疗数据可以得到更为高效的整合,为医生呈现一个更为完备的疾病史,进一步提高治疗的精准度和有效性。这些数字化手段的引入,将为未来慢病管理领域带来新的机遇与变革,为患者提供更智能、个性化的医疗服务。

8 总结和展望

SLE病情迁延反复,长期有效的慢病管理有利于延缓疾病进展,降低器官损害,改善预后。根据患者病情精准选择治疗药物并最大程度降低药物副作用至关重要。SLE的复发率很高,需要定期对患者进行疾病活动度评估,并针对复发及时治疗。由于SLE对器官系统的损害,还应当关注患者的重要并发症和合并症。肾脏损害、心血管事件、感染是导致SLE死亡的主要原因,需要早期预防,多科室会诊进行治疗。对于有妊娠意向的SLE患者,需要更换无致畸作用的药物,以确保妊娠期间治疗的安全性和有效性。此外,应该重视患者的健康教育、生活方式管理以及心理状况管理。整体上,提高SLE患者慢性管理效果,仍需要依据多层面、多机构、多学科共同协作,制定适宜的政策、指南、方案。