乌美溴铵维兰特罗治疗稳定期支气管扩张症的疗效及对NF-κB 通路介导炎症反应的影响

方勇明 吴雷 赵俊 黄传钧 钟锦波

支气管扩张症是以进行性气道破坏和扩张为特征的慢性气道疾病，表现为慢性咳嗽、咳大量浓痰、反复咯血，严重影响患者的日常生活和生命健康。目前治疗稳定期支气管扩张症的手段主要为改善支气管阻塞［1-2］。乌美溴铵维兰特罗吸入剂由长效β2 受体激动剂维兰特罗和长效抗胆碱能药乌美溴铵组成，能够通过不同机制发挥舒张支气管平滑肌的药理作用。有研究报道，与单一的抗胆碱能药噻托溴铵吸入治疗比较，乌美溴铵维兰特罗吸入治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效更优、能够更有效地改善患者气道功能［3-4］，但该药用于稳定期支气管扩张症治疗的效果尚缺乏证据。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路是介导炎症反应的关键信号通路，抑制NF-κB 通路在慢性气道炎症性疾病的治疗中意义重大［5-6］。本研究对乌美溴铵维兰特罗治疗稳定期支气管扩张症的疗效及对NF-κB 通路介导炎症反应的影响展开分析，旨在初步认识乌美溴铵维兰特罗在稳定期支气管扩张症中的治疗价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2020 年1 月至2023 年1 月期间广东医科大学第一临床医学院、东莞市松山湖中心医院收治的稳定期支气管扩张症患者作为研究对象，纳入标准：①符合《成人支气管扩张症诊治专家共识》［7］中的诊断标准；②临床资料完整；③近3 月未使用过支气管舒张药物、抗生素；④患者或家属知情同意。排除标准：①合并呼吸衰竭，伴活动性出血；②合并哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病；③合并心肝肾功能不全；④合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；⑤对本研究药物过敏。共入组76 例患者，根据随机数表分为观察组（乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂治疗，n=38）和对照组（噻托溴铵粉吸入剂治疗，n=38）。观察组中男性23 例、女性15 例，年龄（46.69±5.42）岁，病程（6.23±0.58）年；对照组中男性21 例、女性17 例，年龄（47.14±5.81）岁，病程（6.44±0.74）年。两组一般资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组给予噻托溴铵粉吸入剂（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060454）治疗，剂量为每次18 μg、1 次/d；观察组给予乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂（英国Glaxo Operations UK Ltd 公司，注册文号H20180005）治疗，剂量为每次62.5 μg/25 μg、1 次/d。两组均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标

治疗前和治疗后6 个月参照陈更业［8］的研究进行临床症状评分和呼吸困难评分；采用肺功能仪测定用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in the first second，FEV1），计算FEV1/FVC、FEV1 占预计值百分比（FEV1% predicted，FEV1/pred），FEV1/FVC、FEV1/pred 越高，肺功能越好。采集桡动脉血约2 mL，采用ST2000 型血气分析仪（武汉明德生物科技股份有限公司）检测动脉血氧分压（Partial pressure of arterial oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2），PaO2越低、PaCO2越高，缺氧越严重。采集空腹静脉血5 mL，按照转速3 000 r/min、半径8 cm 离心10 min，分离血清；氧驱动雾化器雾化吸入3%高渗盐水、采集痰诱导液；取血清样本和痰诱导液样本，采用BCA 法检测诱导痰的总蛋白浓度、根据检测结果对诱导痰进行稀释，稀释后每份诱导痰样本的蛋白浓度相同。采用酶联免疫吸附法试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）在Elx800酶标仪（美国Bio-tek 公司）中检测肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、p65 NF-κB 的水平，TNF-α、IL-6、p65 NF-κB 水平越高，炎症反应程度越重。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理，计量资料以（）表示，两组间比较采用独立样本t检验、治疗前后比较采用配对样本t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状评分和呼吸困难评分比较

治疗前，两组临床症状评分和呼吸困难评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的临床症状评分和呼吸困难评分均低于治疗前，且观察组患者低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后临床症状评分和呼吸困难评分比较（）Table 1 Comparison of clinical symptom scores and dyspnea scores before and after treatment between the two groups（）

表1 两组治疗前后临床症状评分和呼吸困难评分比较（）Table 1 Comparison of clinical symptom scores and dyspnea scores before and after treatment between the two groups（）

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组治疗前后肺功能比较

治疗前，两组FEV1/FVC、FEV1/pred 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的FEV1/FVC、FEV1/pred 均高于治疗前，且观察组患者高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肺功能比较（）Table 2 Comparison of lung function before and after treatment between the two groups（）

表2 两组治疗前后肺功能比较（）Table 2 Comparison of lung function before and after treatment between the two groups（）

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组治疗前后血气指标比较

治疗前，两组PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的PaO2高于治疗前，且观察组患者高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组PaCO2治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血气指标比较［（），mmHg］Table 3 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment［（），mmHg］

表3 两组治疗前后血气指标比较［（），mmHg］Table 3 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment［（），mmHg］

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组治疗前后血清及痰诱导液中炎症细胞因子比较

治疗前，两组血清及痰诱导液中TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清及痰诱导液中TNF-α、IL-6 的水平低于治疗前，且观察组患者低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、5。

表4 两组血清中TNF-α、IL-6 水平比较［（），ng/mL］Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-6 levels between the two groups［（），ng/mL］

表4 两组血清中TNF-α、IL-6 水平比较［（），ng/mL］Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-6 levels between the two groups［（），ng/mL］

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

表5 两组痰诱导液中TNF-α、IL-6 水平比较［（），ng/mL］Table 5 Comparison of TNF-α and IL-6 levels in sputum induced fluid between the two groups［（），ng/mL］

表5 两组痰诱导液中TNF-α、IL-6 水平比较［（），ng/mL］Table 5 Comparison of TNF-α and IL-6 levels in sputum induced fluid between the two groups［（），ng/mL］

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组治疗前后血清及痰诱导液中p65 NF-κB比较

治疗前，两组血清及痰诱导液中p65 NF-κB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清及痰诱导液中p65 NF-κB 的水平低于治疗前，且观察组患者低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组血清及痰诱导液中p65 NF-κB 水平比较［（），ng/mL］Table 6 Comparison of p65 NF-κB levels in serum and sputum induced fluid between the two groups［（），ng/mL］

表6 两组血清及痰诱导液中p65 NF-κB 水平比较［（），ng/mL］Table 6 Comparison of p65 NF-κB levels in serum and sputum induced fluid between the two groups［（），ng/mL］

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

3 讨论

支气管扩张症是由各种病因所导致的支气管持久扩张，其病因复杂、致病因素多样，其中支气管阻塞和感染是导致支气管扩张的重要因素，相应的治疗手段包括缓解支气管阻塞、改善支气管感染［9-10］。β2 受体激动剂、抗胆碱能药是常用的支气管舒张药物，用于稳定期支气管扩张症的治疗能够有效缓解支气管阻塞、改善慢性咳嗽，同时也预防支气管扩张症急性发作［11］。

随着现代药理学研究的不断发展，支气管舒张药物也不断更新。乌美溴铵维兰特罗吸入剂是含有乌美溴铵和维兰特罗两种支气管舒张药物的复合药物。乌美溴铵是长效抗胆碱能药，与传统的抗胆碱能药噻托溴铵比较，乌美溴铵能够更持久地阻断M3 胆碱能受体、抑制胆碱能神经元释放乙酰胆碱，进而促进气道平滑肌松弛；维兰特罗是长效β2 受体激动剂，通过激活β2 肾上腺素能受体的方式抑制气道平滑肌收缩、减少肥大细胞释放炎症介质，其持续扩张支气管的时间＞24 h。乌美溴铵维兰特罗吸入剂通过两种不同作用机制药物的联合使用，增强了支气管舒张效应，两种药物发挥协同作用、显著改善气道痉挛及气道功能。已有研究证实，乌美溴铵维兰特罗吸入剂改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的作用优于传统支气管舒张药物噻托溴铵［12-13］。

本研究中，稳定期支气管扩张症患者分别接受乌美溴铵维兰特罗吸入剂治疗和噻托溴铵吸入剂治疗，结果显示：两种支气管舒张剂治疗后患者的临床症状和肺功能均改善，并且乌美溴铵维兰特罗吸入剂改善临床症状和肺功能的作用优于噻托溴铵吸入剂，与该药物在慢性阻塞性肺疾病中改善肺功能的研究结果［12-13］类似。支气管扩张会影响肺泡换气、导致低氧血症，本研究的血气分析结果显示：两种支气管舒张剂治疗后患者的PaO2均增加，并且乌美溴铵维兰特罗吸入剂增加PaO2的作用优于噻托溴铵吸入剂。以上结果从临床症状、肺功能及肺泡气体交换三个方面证实乌美溴铵维兰特罗吸入剂治疗稳定期支气管扩张症的积极疗效。

炎症反应持续激活在支气管扩张症发生发展中发挥重要作用，稳定期支气管扩张症患者的支气管阻塞和持续存在的感染能够刺激气道炎症反应处于激活状态。NF-κB 通路是调控气道炎症反应的重要信号通路，p65 NF-κB 大量表达可启动TNF-α、IL-6 等炎症细胞因子表达和释放，进而促进炎症反应激活［14］。稳定期支气管扩张相关的研究结果显示：抑制NF-κB 通路介导的炎症反应对临床症状和气道功能均具有改善作用［15］。本研究中，两种支气管舒张剂治疗后患者血清及痰诱导液中TNF-α、IL-6、p65 NF-κB 的水平均显著降低，且乌美溴铵维兰特罗吸入剂抑制TNF-α、IL-6、p65 NF-κB表达的作用优于噻托溴铵吸入剂。结合NF-κB 通路介导炎症反应在支气管扩张发生发展中的作用，本研究的以上结果提示乌美溴铵维兰特罗吸入剂对支气管扩张患者临床症状及肺功能的改善作用可能与抑制NF-κB 通路介导的炎症反应相关。

综上所述，乌美溴铵维兰特罗治疗稳定期支气管扩张症的疗效优于噻托溴铵，同时对NF-κB通路介导炎症反应具有抑制作用。