阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者认知功能及Akt1/caspase-3 通路的影响

罗力亚 耿丽洁 刘姗姗 张伟 张帅 刘翠青★

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是临床常见的脑血管疾病，脑组织缺血缺氧可引起神经功能损害及认知功能障碍。老年患者的各项身体机能退化，神经系统对缺血缺氧耐受能力差、认知功能也存在不同程度的退行性变化，发生ACI 后容易合并认知功能障碍［1-2］。因此，针对老年ACI 患者的特点，选择具有认知功能改善作用的药物具有积极意义。阿托伐他汀是临床常用的降脂药物，使用阿托伐他汀进行降脂及稳定斑块治疗是临床常规的ACI 治疗方案。有临床研究报道，每日40 mg 阿托伐他汀强化降脂对ACI 患者神经功能的改善作用优于每日20 mg 阿托伐他汀常规降脂［3-4］；有动物实验报道，阿托伐他汀通过蛋白激酶B（Protein Kinase B，PKB/Akt1）/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3

（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3）通路改善脑缺血大鼠的认知功能［5］。本研究将分析每日40 mg 阿托伐他汀强化降脂对老年ACI患者认知功能及Akt1/caspase-3 通路的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018 年1 月至2020 年12 月期间河北省第八人民医院收治的83 例老年ACI 患者作为研究对象，纳入标准：①年龄＞60 岁；②符合指南中ACI的诊断标准［6］；③接受保守治疗；④临床资料完整；⑤治疗前及治疗21 d 时留取血清及外周血标本。排除标准：①有脑外伤、脑出血等病史；②合并阿尔茨海默、帕金森等神经精神疾病；③合并恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病等。根据阿托伐他汀治疗剂量不同将入组患者分为观察组和对照组。观察组共39 例，包括男性22 例、女性17 例，年龄（68.59±9.32）岁，起病时间（15.13±2.58）h，合并高血压21 例、糖尿病13 例、冠心病10 例；对照组共44例，包括男性21 例、女性23 例，年龄（69.11±9.84）岁，起病时间（15.84±2.77）h，合并高血压26 例、糖尿病15 例、冠心病13 例。两组间一般资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。本研究经医学伦理委员会批准，取得患者知情同意。

1.2 治疗方法

两组入院后均按照指南［6］给予双抗治疗，阿司匹林肠溶片100 mg 口服1/晚、硫酸氢氯吡格雷片75 mg 口服1/日，丁苯酞改善神经功能，根据合并症给予降压、降糖治疗。观察组给予阿托伐他汀钙片40 mg 口服1/日强化降脂，对照组给予阿托伐他汀钙片20 mg 口服1/日常规降脂。连续21 d。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室指标检测

治疗前及治疗21 d 时，采用全自动生化分析仪检测两组的总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDLC）、高密度总蛋白胆固醇（high-density total protein cholesterol，HDLC）。

1.3.2 神经功能评价

治疗前及治疗21 d 时，参照指南［6］进行美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分及改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分。治疗21 d 时mRS 评分0～2 分为预后良好、3～5 分为预后不良。

1.3.3 认知功能评价

治疗前及治疗21 d 时，参照指南［7］进行简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分，得分越高、认知功能越好。

1.3.4 Akt1/caspase-3 通路评价

治疗前及治疗21 d 时，采用荧光定量PCR 试剂盒（北京康为世纪科技公司）检测两组组患者的外周血Akt1 表达水平，采用酶联免疫吸附法试剂盒（上海酶联生物科技公司）检测两组的血清caspase-3 含量。

1.3.5 不良反应治疗过程中监测不良反应的发生情况，不良反应包括恶心、头晕、皮疹、肝功能转氨酶升高。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理，计量资料用（）表示、用t检验。计数资料用n（%）表示、用χ2检验。相关性分析采用Pearson 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后胆固醇水平的比较

两组间治疗前TC、LDLC、HDLC 的比较，两组治疗后HDLC 与治疗前比较，两组间治疗后HDLC的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗21 d 时的TC、LDLC 水平低于治疗前，观察组患者治疗21 d 时的TC、LDLC 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后胆固醇水平的比较（）Table 1 Comparison of cholesterol levels between the two groups before and after treatment（）

表1 两组治疗前后胆固醇水平的比较（）Table 1 Comparison of cholesterol levels between the two groups before and after treatment（）

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组治疗前后神经功能的比较

治疗前，两组的NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗21 d 时，两组的NIHSS 评分均较治疗前降低，且观察组的NIHSS 评分及预后不良发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后神经功能的比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of neurological function between the two groups before and after treatment［（），n（%）］

表2 两组治疗前后神经功能的比较［（），n（%）］Table 2 Comparison of neurological function between the two groups before and after treatment［（），n（%）］

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组患者治疗前后认知功能评分的比较

治疗前，两组的MMSE、MoCA 评分比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗21 d 时，两组的MMSE、MoCA 评分均较治疗前升高，且观察组的MMSE、MoCA 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后认知功能评分的比较（）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment（）

表3 两组治疗前后认知功能评分的比较（）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment（）

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组治疗前后外周血Akt1、血清Caspase-3 的比较

治疗前，两组的外周血Akt1 表达水平、血清Caspase-3 含量比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗21 d时，两组的外周血Akt1表达水平高于治疗前，血清Caspase-3 含量低于治疗前，且观察组的外周血Akt1 表达水平高于对照组，血清Caspase-3 含量低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后外周血Akt1、血清Caspase-3的比较（）Table 4 Comparison of peripheral blood Akt1 and serum Caspase-3 between the two groups before and after treatment（）

表4 两组治疗前后外周血Akt1、血清Caspase-3的比较（）Table 4 Comparison of peripheral blood Akt1 and serum Caspase-3 between the two groups before and after treatment（）

注：组内治疗后与治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 阿托伐他汀治疗后外周血Akt1、血清Caspase-3与认知功能的相关性

外周血Akt1 表达水平与MMSE、MoCA 评分呈正相关（r=0.394、0.377，P＜0.05）；血清Caspase-3含量与MMSE、MoCA 评分呈负相（r=-0.409、-0.385，P＜0.05）。

2.6 两组患者不良反应的比较

治疗过程中，观察组发生恶心（1/39）、头晕（0/39）、皮疹（1/39）、转氨酶升高（6/39），不良反应发生率为20.51%；对照组发生恶心（1/44）、头晕（1/4）、皮疹（1/44）、转氨酶升高（3/44），不良反应发生率为13.64%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.051，P=0.821）。

3 讨论

ACI 是由各种原因引起的局部脑组织血流中断并发生缺血缺氧损害，临床上表现为神经功能缺失、认知功能障碍［8］。老年人群是发生ACI 的高危人群，老年ACI 患者的特点包括神经功能损害程度重、常常合并认知功能障碍，严重影响患者的日常生活、增加家庭及社会的负担。因此，老年ACI 的治疗目标不仅是减轻缺血缺氧引起的神经功能损害，还应最大限度的改善认知功能、提高生活质量。

ACI 的治疗方案包括阿司匹林和氯吡格雷抗血小板、丁苯酞改善神经功能、阿托伐他汀降脂等。随着近些年临床研究的不断深入，发现阿托伐他汀不仅具有降脂作用，还能在ACI、心肌梗死等疾病发生发展中起到稳定斑块、改善内皮功能、抗炎抗氧化、抑制凋亡等作用，能够减轻缺血缺氧引起的组织损害［9］。ACI 相关的临床研究证实阿托伐他汀用于老年ACI 治疗能够改善认知功能［10］。目前临床上阿托伐他汀治疗剂量包括每日20 mg 常规降脂和每日40 mg 强化降脂，已有多项研究证实阿托伐他汀强化降脂对ACI 患者的神经功能改善作用优于常规降脂［3-4］，但强化降脂是否改善认知功能尚不清楚。

本研究观察了不同剂量阿托伐他汀治疗老年ACI 对认知功能的影响。首先，通过NIHSS 量表和mRS 量表评价神经功能，结果显示：与接受常规降脂治疗比较，接受强化降脂治疗的观察组治疗后的NIHSS 评分及预后不良发生率均明显降低，表明阿托伐他汀强化降脂改善老年ACI 患者的神经功能，与既往相关的临床研究结果一致。进一步通过MMSE 量表和MoCA 量表评价认知功能，结果显示：与接受常规降脂治疗比较，接受强化降脂治疗的观察组治疗后的MMSE 评分、MoCA 评分均较高，表明阿托伐他汀强化降脂改善老年ACI患者认知功能的作用优于常规降脂。

随着近些年分子生物学研究的深入，越来越多的学者开始探索ACI 后认知功能障碍的分子机制以及阿托伐他汀改善ACI 后认知功能的分子机制［11-12］。神经元过度凋亡是脑组织缺血缺氧后重要的生物学变化，Akt1 是缺血缺氧状态下调控神经元凋亡的重要信号分子，该分子能够下调下游caspase-3 的表达并抑制细胞凋亡，缺血缺氧状态下Akt1 表达降低、caspase-3 表达增加并导致细胞发生凋亡［13-14］。一项动物实验证实：阿托伐他汀对脑缺血大鼠认知功能的改善作用与调控Akt1/caspase-3 通路有关［5］。本研究对ACI 患者的血清样本和外周血样本进行检测，与接受常规降脂治疗比较，接受强化降脂治疗的观察组治疗后的外周血Akt1 表达水平增加、血清caspase-3 含量降低，表明阿托伐他汀强化降脂调控老年ACI 患者Akt1/caspase-3 通路的作用优于常规降脂；进一步进行相关性分析，结果显示：阿托伐他汀强化降脂后的外周血Akt1 表达水平、血清caspase-3 含量与认知功能相关，表明阿托伐他汀强化降脂对老年ACI 患者认知功能的改善作用与调控Akt1/caspase-3 通路有关。

综上所述，每日40 mg 阿托伐他汀强化降脂改善老年ACI 患者的认知功能并且这一改善作用与调控Akt1/caspase-3 通路有关，这为今后临床上治疗老年ACI、改善认知功能提供了新的治疗选择。