低强度脉冲超声调控治疗疼痛性膝骨关节炎的临床研究

胡珊珊 刘晓 罗汉才 吴亚运 吴小满 牛丽丽 潘敏

1广州中医药大学深圳医院（福田）超声科（广东深圳 518034）；2中国科学院深圳先进技术研究院保罗劳特伯生物医学成像研究中心（广东深圳 518055）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一类临床常见的疾病，以关节软骨的变性、破环、骨质增生为特征，多见于中老年人。目前，KOA发病机制尚不明确，但随着我国人口结构的改变，老龄化和肥胖人群的日益增多，KOA患病率在逐年升高［1］。据流行病学调查发现，我国KOA的总患病率约为15%，60岁以上的患者则高达50%以上，仅次于腰椎疾病［2-3］。膝关节作为人体最重要的承重关节之一，受到炎性因子侵袭，轻则关节疼痛、肿胀、僵硬，重则关节畸形、变性。但令患者无法忍受的是KOA带来的长期疼痛，疼痛会导致KOA患者产生焦虑、抑郁等心理问题［4］。目前，临床上对于KOA的治疗多是以药物、物理及手术为主。轻、中度KOA患者多选择药物和物理疗法［1］。关节镜和全膝关节置换术则是重度KOA患者的最终方案，但仍有30%KOA患者在术后会感到疼痛［5］。对于大多数不需要手术的患者来说，其治疗的主要目的是止痛和改善功能活动障碍。因此，局部治疗受到很多轻、中度患者的青睐［6］。局部治疗是指将药物注射到关节腔内，常用的药物有玻璃酸钠、臭氧、富血小板血浆、激素等，能够实现快速止痛，迅速改善活动功能，但其存在药物剂量难以确定、注射感染等风险［7］。近几年，神经调控成为临床治疗KOA的一种新技术，临床应用较广泛的是神经阻滞和射频神经调控［8-12］，但这两种方法都是有创的，也存在潜在感染风险。

低强度脉冲超声（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）调控神经是一种无创、精准、安全的方法，其利用超声的机械效应和空化效应来实现神经无创调控，具有分辨率高和穿透力强的优点［13］。因此，本文拟在利用无创脉冲超声波进行调控膝周神经，以实现KOA精准无创治疗。本研究旨在探索LIPUS调控膝内上、内下神经治疗内侧疼痛性膝骨关节的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择广州中医药大学深圳医院（福田）2022年12月至2023年6月因内侧疼痛的KOA患者25例，男9例，女16例，其中左膝关节14例，右膝关节11例，年龄51～79岁，体质量54～95 kg，病程1～10年，本次发病疼痛持续时间在1～3个月，将其随机分为A、B组，A组15例，B组10例。本研究通过广州中医药大学深圳医院（福田）伦理委员会（GZYLL（KY）-2022-033）批准，并在中国临床注册中心（ChiCTR2300071862）注册。患者一般资料见表1。

表1 二组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 二组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

注：两组患者年龄、身高、体重、BMI和疼痛持续时间，差异均无统计学意义，P＞0.05

组别A组B组疼痛持续时间（月）2.13 ± 0.72 2.14 ± 0.93例数15 10年龄（岁）65.12 ± 10.34 62.26 ± 11.92身高（m）1.65 ± 0.076 1.72 ± 0.08体重（kg）63.04 ± 8.10 67.03 ± 12.96 BMI（kg/m2）23.20 ± 2.15 23.63 ± 3.26

1.2 临床诊断标准参照中国循证医学对《中国骨关节炎诊治指南（2021年版）》［14］的解读：（1）近1个月内反复膝关节疼痛；（2）X线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节缘骨赘形成；（3）年龄＞50岁；（4）晨僵时间＜30 min；（5）活动时有骨摩擦音（感）。满足诊断标准（1） + （2）、（3）、（4）、（5）条中的任意2条，可诊断为KOA。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）通过X线Kellgren-Lawrence（K-L）量表进行分类，符合Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ级的；（3）VAS评分＞3分；（4）治疗过程中自愿放弃其他治疗措施者；（5）年龄50～85岁者，病程在1个月以上；（6）近1个月内未使用药物及其他治疗方法者；（7）依从性好，能够完成治疗，签署知情同意书者。排除标准：（1）膝盖处有损伤、破溃、感染；（2）合并有明显脏器器质性病变、严重的高血压、糖尿病、心脑血管疾病或者合并有恶性肿瘤的患者、孕妇等；（3）炎症性关节炎或膝盖韧带或肌腱急性损伤的患者；（4）神经系统疾病患者，包括神经根病、多发性神经病或中枢神经系统疾病；（5）有精神疾病者；（6）患风湿或类风湿关节炎等其他类型关节炎的患者；（7）既往有关节置换术或关节镜史的患者。

1.4 治疗步骤（1）患者在治疗前拍X线片确认K-L分级。（2）超声定位：采用便携式超声诊断仪（国产迈瑞超声仪M9CV），线阵探头，检查模式为常规肌肉骨骼。①膝内上动脉和神经：二维超声在长轴方向从大腿中下段扫查至收肌结节与大收肌腱附着点水平，彩色多普勒超声可见膝内上动脉。②膝内下动脉和神经：二维超声长轴方向扫查显示膝内下神经位于鹅足腱下穿过胫骨平台与胫骨干的连接处，彩色多普勒超声可见膝内下动脉。根据神经与动脉伴行的规律，通过显示膝内上、下动脉来定位神经，并测量膝内上、下神经到皮肤的垂直距离，图1。（3）治疗：连接500 kHz超声探头和35 mm的准直器放置于患者的膝内上、内下神经处，探头与30 W的功率放大器（Electronlcs& Innovation 型号：325LA）和发生器（Tektronix型号：AFG310）连接。（4）参数调节：发生器频率设置500 kHz，输出电压700 mv，脉冲持续时间1 s，间隔5 s，声压4.46 MPa，占空率5%，脉冲重复频率10 Hz。图2。（5）疗程：膝内上、下神经各刺激10 min，上午、下午各治疗1次，连续治疗5 d。所有患者均选择单侧膝关节治疗。A、B组按上述操作，A组打开仪器开关，B组不启动。

图1 超声下膝内上、膝内下神经的定位Fig.1 Ultrasound localization of the superior and inferior internal knee nerves

图2 低强度脉冲超声调控示意图Fig.2 Schematic diagram of low intensity pulsed ultrasound modulation

1.5 疗效观察指标（1）疼痛评定：根据视觉模拟数字评价量表（visual analogue scale，VAS）［15］对所有治疗前和治疗后的患者进行评分，以评估患者疼痛程度。患者以口述形式主观评价能代表自身疼痛程度的数字，分别是0～10分，0分为无痛，10 分为剧痛，VAS 评分越高，表示患者主观疼痛感越强。（2）膝关节疼痛、僵硬、日常生活评定：西安大略麦克斯特大学骨关节炎指数（the Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index WOMAC）［16］对治疗前和治疗后的所有患者进行评分，其中包括疼痛5项（0～20分），僵硬2项（0～8分），日常生活难度17项（0～68分），WOMAC的分数越高，表示患者进行日常生活难度越大。（3）膝关节功能活动评定：根据Lysholm膝关节量表评分［17］，包括 8 项内容，共计为 100分：包括跛行（0～5分）、支撑（0～5分）、交锁（0～15分）、不稳定（0～25分）、疼痛（0～25分）、肿胀（0～10分）、爬楼梯（0～10分）、下蹲（0～5分）等，分数越高，则表示患者膝关节的功能越好。（4）安全性评估：在治疗前和治疗后由2位以上的超声科主治医生对患者进行安全性评估。

1.6 随访通过电话、微信问卷调查和门诊复查等方式，记录患者治疗前、治疗后即刻、治疗后1周、2周和4周的VAS、WOMAC和Lysholm的量表。

1.7 统计学方法应用统计软件SPSS 26.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示，不同组之间采用t检验分析，同组之间比较采用重复测量方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后VAS评分比较VAS在治疗前与治疗后即刻、治疗后1周、治疗后2周比较差异有统计学意义（P＜0.000 1）。治疗前与治疗后4周评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活动）与Lysholm评分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

表2 两组患者治疗前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活动）与Lysholm评分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

注：患者治疗前与治疗后比较差异有统计学意义，*P＜0.05；治疗前与治疗后1周比较差异有统计学意义，#P＜0.05；治疗前与治疗后2周比较差异有统计学意义，&P＜0.05

治疗后4周4.05 ± 0.76 5.33 ± 1.04 65.36 ± 22.10 68.74 ± 11.31 6.67 ± 1.34 6.58 ± 1.23 1.68 ± 0.34 1.92 ± 0.47 15.61 ± 5.86 15.62 ± 5.66 22.41 ± 4.47 21.62 ± 2.96项目VAS Lysholm WOMAC疼痛WOMAC僵硬WOMAC日常活动WOMAC总分组别A组B组A组B组A组B组A组B组A组B组A组B组例数15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10治疗前5.26 ± 1.12 5.54 ± 1.28 66.93 ± 14.14 67.83 ± 10.05 8.04 ± 1.87 7.43 ± 1.96 1.93 ± 0.48 1.86 ± 0.57 17.24 ± 7.03 16.78 ± 6.45 24.03 ± 4.43 23.72 ± 3.69治疗后即刻2.76 ± 0.92*4.64 ± 1.53 79.86 ± 10.82*66.44 ± 13.67 2.73 ± 1.15*5.62 ± 1.40 1.00 ± 0.32*1.60 ± 0.47 9.21 ± 3.92*14.62 ± 5.34 12.75 ± 1.63*20.48 ± 2.62治疗后1周2.74 ± 1.26#5.23 ± 1.17 81.93 ± 7.67#70.61 ± 15.96 2.94 ± 0.48#5.72 ± 1.67 0.60 ± 0.24#1.85 ± 0.30 8.91 ± 3.09#15.53 ± 6.08 12.76 ± 1.82#20.91 ± 2.95治疗后2周3.42 ± 0.93&4.76 ± 1.34 77.08 ± 9.73&70.92 ± 8.96 3.47 ± 0.74&6.32 ± 2.17 1.26 ± 0.33 2.17 ± 0.53 10.46 ± 2.82&15.45 ± 5.67 15.17 ± 2.73&21.35 ± 3.06

2.2 患者治疗前后WOMAC评分比较WOMAC总分治疗前与治疗后即刻、治疗后1周、治疗后2周评分比较差异有统计学意义（P＜0.000 1），治疗前与治疗后4周总评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。疼痛和日常活动评分在治疗前与治疗后即刻、治疗后1周比较差异有统计学意义（P＜0.000 1），与治疗后2周比较差异有统计学意义（P＜0.05），与治疗后4周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。患者经低强度脉冲超声调控治疗后WOMAC疼痛和日常活动均得到显著改变，日常活动困难程度由17.24 ± 7.03降至10.46 ± 2.82，僵硬评分在治疗前与治疗后即刻、治疗后1周比较差异有统计学意义（P＜0.05），与治疗后2周和治疗后4周比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 患者治疗Lysholm评分比较Lysholm评分治疗前与治疗后即刻、治疗后1周比较差异有统计学意义（P＜0.000 1），治疗前与治疗后2周比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前与治疗后4周评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 安全性评估患者治疗中和治疗后，均未见不良反应。经低强度脉冲超声调控治疗后，超声膝关节检查均未见明显异常。见图3。

图3 治疗前后超声影像对比图Fig.3 Comparison of ultrasound images before and after treatment

3 讨论

KOA的致痛机制尚不明确，但已有文献报道，外周和中枢神经机制均参与KOA疼痛的发生，郑洁等［5］认为外周神经纤维的异常是导致KOA 慢性疼痛的原因之一。毛远舟等［8］认为膝周神经阻滞可以改善血液循环、局部代谢的机制，从而减轻疼痛。因此，调控关节周围神经，同时改善膝关节炎症是缓解疼痛、治疗KOA的关键。

LIPUS可以降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1b（IL-1b）等炎症的反应［18］。在创建的KOA动物模型中予LIPUS刺激，发现炎症细胞有明显减少，抑制小鼠滑膜中的巨噬细胞浸润和炎症反应［19-20］。另外，最新研究表明LIPUS在临床骨关节炎治疗中表现出抑制滑膜炎症、增殖软骨细胞和提高软骨代谢的作用［21-23］。随着超声调控技术在神经科学中的发展［24］，LIPUS实现对大脑及丘脑核团的调控，现这项技术被广泛应用于阿尔茨海默病、震颤、癫痫等脑部疾病［25-28］。此外，LIPUS也在外周神经调控中取得了重要进展。研究表明LIPUS能够使大鼠的坐骨神经得到再生和修复［20，29-30］。虽然LIPUS能够无创调控神经系统，且能够抑制炎症，修复神经纤维，但目前鲜见LIPUS调控膝周神经治疗KOA患者的相关报道。

本研究临床试验结果表明，LIPUS调控膝周神经能够显著降低KOA患者的内侧疼痛，且疗效可以维持到治疗后2周。LIPUS对神经的力学效应是有限，无法长期维持，疗效会随着时间的推移逐渐减弱。经过LIPUS调控治疗后主要评估指标VAS会显著下降，患者自诉疼痛较治疗前减轻大约一半，治疗1周后，VAS仍然可以维持在与刚治疗后的同一水平线上。治疗2周后，VAS虽有小幅度上升，但与治疗前相比仍具有显著性差异。次要指标Lysholm评分在治疗前与治疗后和治疗后1周有明显上升，但在治疗后1周之后就开始缓慢下降，在治疗后4周就恢复到治疗前的水平。另一个次要指标WOMAC，它是由疼痛、僵硬和日常活动三部分构成，疼痛和日常活动评分可以在治疗后、治疗后1周和2周都保持在同一水平线上，从治疗后2周开始有较大幅度的上升，然后恢复到治疗前的水平，但僵硬程度的改善仅维持了1周，这考虑可能是患者在治疗前僵硬程度就较轻，差异较小，与治疗后比较差异无统计学意义。LIPUS在治疗4周后恢复到治疗前水平，VAS、WOMAC和Lysholm评分不再具有显著性差异，说明LIPUS对KOA的治疗是短期有效。目前，LIPUS调控神经在临床上应用仍具有挑战，尤其是在外周神经系统中，其仪器参数设计和能量输出正处于不断的探索过程中［13，31］，存在不稳定性，因而维持的时长也是有限的。

综上所述，超声调控膝周神经在短期缓解内侧疼痛性膝骨关节炎中显示出广阔应用前景［32］。在接受低强度脉冲超声调控的患者中，被证明这种干预是安全、有效和高度可接受的。许多患者在研究结束后主动要求增加治疗时间和延长治疗周期，但本研究也存在以下不足之处：（1）试验的有效性是根据量表评分评估，需进一步增加客观评估指标。（2）研究对象数量有限，需进一步增加样本量。（3）需进一步证明低强度脉冲超声是聚焦在膝内上、内下神经而发挥的治疗效果。