抗凝治疗对重症新型冠状病毒感染患者28 d预后的价值

曹玲玲 张燕媚 查万杰 周媛 欧啟添 黄绮雯 李俊德 温妙云 钟文宏

南方医科大学附属广东省人民医院，广东省医学科学院重症医学科（广州 510080）

自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，其诱发的凝血功能障碍引起了普遍的关注［1］。SARSCoV-2通过诱发免疫炎症反应、血管内皮细胞损伤、血小板的激活与耗竭、缺氧等机制［2］，导致凝血指标表现异常，其中表现为纤维蛋白原及D-二聚体显著性升高等［3-5］。因此，COVID-19患者发生血栓的风险很高，尤其是静脉血栓栓塞（VTE）［6］，重症患者的发病率可达到28%［7］。

针对COVID-19患者的VTE高风险，临床上可予预防性抗凝治疗。然而临床工作上，COVID-19患者往往合并一些基础疾病，或者入院时已存在不同程度的器官功能障碍，本研究旨在明确重症患者进行预防性抗凝治疗对患者28 d的预后的影响，为临床上提高患者生存率提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为单中心回顾性观察研究法，选取2022年12月至2023年01月期间入住广东省人民医院的重型/危重型COVID-19患者。本研究严格履行知情同意，并通过医学伦理委员会的批准。

1.1.1 纳入标准（1）诊断COVID-19；（2）年龄＞18岁；（3）影像学符合新冠肺炎表现（双肺，外带为主，小斑片-磨玻璃-实变）；（4）符合重型、危重型诊断［重型：RR＞30，SpO2＜93%，氧合指数（PaO2/FiO2）＜300，影像学48 h内进展超过50%，不能以新冠以外原因解释；危重型：呼吸衰竭需要机械通气，休克，器官衰竭需进ICU］。

1.1.2 排除标准（1）年龄＜18岁；（2）肿瘤晚期；（3）孕妇。

1.2 资料收集收集患者入院第一天病历资料，包括年龄、性别、既往疾病、年龄矫正Charlson合并症指数、血常规、肝肾功能、凝血指标、降钙素原、Padua评分、抗病毒治疗（奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定）、激素治疗（地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松）、免疫治疗（托珠单抗）、抗凝治疗（药物包括普通肝素、依诺肝素、贝米肝素、利伐沙班、那曲肝素）等。分为非抗凝组、抗凝组。

1.3 统计学方法应用R语言4.2.2软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料以中位数（四分位数）显示，使用非参数检验，计数资料以例数（百分比）显示，使用χ2检验。采用LASSO回归进行筛选变量，COX回归分析及KM曲线评价预防性抗凝对患者28 d死亡风险预测价值，同时分析各亚组中抗凝治疗对预后的影响。

2 结果

2.1 一般情况共有158例患者入组，抗凝组128例，非抗凝组30例，84例存活，74例死亡。与非抗凝组相比，抗凝组患者的高血压例数、危重型患者例数、淋巴细胞计数、凝血酶原时间、D-二聚体、免疫治疗例数均差异有统计学意义（均P＜0.05），余指标差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1、2。

表1 抗凝组和非抗凝组患者的一般资料Tab.1 Comparison of general conditions between anticoagulation group and non-anticoagulation group

2.2 重症COVID-19患者28 d死亡的多因素COX分析构建LASSO回归模型，求取均方误差最小时的λ值，筛选出患者28 d死亡率的危险因素。构建多因素COX回归模型显示，预防性抗凝治疗（HR=2.25，95%CI：1.01～5.01，P=0.048）是患者28 d病死的独立风险因素。见表3。

表3 COX回归分析重症COVID-19患者28d死亡的独立危险因素Tab.3 Cox regression analysis of independent risk factors for 28-day mortality in severe COVID-19 patients

2.3 重症COVID-19患者28 d死亡的亚组分析COX回归分析各亚组中抗凝治疗的疗效，均未见交互效应（P＞0.05）。PCT ≥ 0.5 pg/mL（HR=2.72，95%CI：1.05～7.04，P=0.040）或D-二聚体＜2 000 ng/mL（HR=9.16，95%CI：1.63～51.48，P=0.012），预防性抗凝治疗可增加患者28 d病死风险。见表4。

表4 亚组分析重症COVID-19患者的抗凝疗效Tab.4 Subgroup analysis of the anticoagulation efficacy in severe COVID-19 patients

2.4 重症COVID-19患者28 d死亡的KM生存曲线构建KM曲线分析显示，预防性抗凝治疗（χ2=3.842，log Rank：P=0.050）可增加患者28 d病死风险。见图1。

图1 重症COVID-19患者28 d死亡的KM生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier survival curves for 28-day mortality in severe COVID-19 patients

3 讨论

COVID-19是近3年来全球公共卫生的重大议题。随着深入研究，COVID-19导致的凝血功能障碍引起了普遍的关注。COVID-19 患者可表现为血栓形成和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），危重阶段也可出现弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍［8］。

COVID-19患者的的凝血功能障碍可以表现为多样性，其中D-二聚体显著性升高最为突出［9-11］。而凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）在COVID-19病程进展中不断变化，对患者预后存在不确定性［12-14］。本研究中，我们亦观察到D-二聚体升高。

因此，COVID-19患者进行VTE风险评估至关重要。目前针对COVID-19，学者［15-16］引用了IMPROVEDD模型、Caprini-COVID-19-VTE模型、3D-PAST模型、Padua模型，都展现出良好的预测价值。本研究中，引用Padua模型，以≥ 4分为定义为VTE高风险，VTE高风险人群为102（64.6%）。

目前临床上对于VTE高风险患者，多建议进行抗凝治疗，然而对于重症COVID-19患者，抗凝治疗的有效性仍存在不确定性。研究［17-18］显示，与非抗凝组相比，抗凝治疗没有改善患者的死亡率。本研究中，预防性抗凝治疗可导致COVID-19患者的28天全因病死率明显升高；可能的原因包括抗凝组中危重型患者例数多、淋巴细胞计数低下、D-二聚体升高。YANG的研究［19］显示危重型患者的死亡率可高达61.5%；同时淋巴细胞减少在COVID-19中普遍可见，其中T细胞明显减少，与疾病进展密切相关［20-21］；此外D-二聚体的升高对COVID-19患者的疾病严重程度、VTE及病死率明显正相关［10，22］。

目前，抗凝治疗剂量的有效性仍存在争议。ISTH指南共识和CHESTT指南［23-24］中，对于重症COVID-19患者的抗凝治疗，预防性剂量的低分子肝素/肝素治疗可更多的获益，其他治疗剂量的抗凝方案没有显现更多的优势。同时治疗剂量的低分子肝素/肝素治疗可能导致更多的不良事件［25］。因此，对患者的病理生理状态的充分认识，是进行抗凝治疗的前提条件。

综上所述，本研究发现预防性抗凝治疗不能降低重症COVID-19患者28 d全因死亡风险，针对患者的病理生理状态的充分评估是抗凝治疗的重要前提。但本研究仍存在一定的局限性：本研究为单中心研究，样本量偏小；针对不同抗凝方案及剂量的患者没有进一步研究；同时，对患者最终的死亡病因没有进一步筛查和分析。这都可能导致本研究存在一定的偏倚。