内膜厚度与体外受精-胚胎移植妊娠结局的研究进展

王世铭 祁琳 刘亚平 苏迎春

郑州大学第一附属医院生殖医学中心（郑州 450052）

体外受精-胚胎移植（invitrofertilization-embryo transfer，IVF-ET）为自然妊娠失败人群提供妊娠机会［1］，但可能增加了不良妊娠风险，如异位妊娠、前置胎盘和低出生体重等［2］。子宫内膜容受性是成功妊娠的关键［3］，子宫内膜类型、厚度、血流和体积是评估子宫内膜容受性的参数［4］。其中，经阴道超声测定的子宫内膜厚度（endometrial thickness，EMT）已成为ART过程中的常规监测指标。

目前关于EMT与IVF-ET妊娠结局的研究，相关性仍存在争议［5-6］。由于研究中EMT时机的选取不同，代表子宫内膜容受性的最佳内膜时机存在争议。大多研究证明了适度的EMT范围是获得良好妊娠结局的关键因素，而薄型子宫内膜与IVF不良妊娠结局有关。但是，获得良好妊娠结局的EMT范围是不统一的，本文的总结旨在为临床工作提供参考。故本文结合最新的研究进展，主要从EMT测量时机、临床妊娠率（clinical pregnancy rate，CPR）、活产率（live birth rate，LBR）、异位妊娠率、前置胎盘及低出生体重等方面阐述EMT对IVF-ET妊娠结局的影响，以及阐述薄型子宫内膜的发生机制和治疗，供临床工作参考以改善IVF妊娠结局。

1 EMT的测量时机

EMT测量时机的选择在研究EMT与IVF-ET结局的文献中有不同报道，代表子宫内膜容受性的最佳测量时机仍有争议。多数研究选取hCG日或取卵日进行内膜评估，选取胚胎移植（embryo transfer，ET）日的研究较少。但不可否认的是，ET日内膜是移植胚胎直接接触的内膜状态。之前的研究［7］证明新鲜周期和复苏 （frozen-thawed embryo transfer，FET）周期ET日EMT的增加有利于妊娠结局。最近的一项Meta分析［8］则认为ET日EMT是一项比较差的妊娠结局预测因子。此外，DECHAUD等［9］的研究表明与取卵日和ET日相比，hCG日子宫内膜与临床妊娠结局更具有相关性。有研究［5］证明新鲜周期中hCG日EMT能够预测临床妊娠。但张琦华等［10］发现在新鲜周期hCG日及FET周期转化日EMT ≤ 7 mm的患者中妊娠结局无显著差异。新鲜周期取卵日EMT和FET周期孕激素补充日EMT也被证明与临床妊娠有关，取卵日EMT的预测价值更高［11］。最近，也有研究［7］认为在FET改良自然周期中LH峰日EMT是妊娠结局的有效预测因子。目前关于hCG日、取卵日、ET日内膜评估时机的选择问题仍未明确，hCG日EMT对妊娠结局的预测价值更被认可，未来仍需进行系统性的比较。

2 EMT对IVF-ET妊娠结局的影响

2.1 EMT与临床妊娠率、活产率EMT与CPR、LBR的相关性已被许多研究证明［5］，内膜的适度增厚对CPR和LBR存在积极影响。有研究表明hCG日EMT与CPR［12］、LBR［13］存在正相关关系。LV等［14］进行的15 012个周期的多中心研究再次验证了hCG日EMT与LBR的非线性正相关性。新鲜周期取卵日EMT也被证明能够预测活产，截断值为8.75 mm［11］。随后，丁唤飞等［15］发现FET自然周期排卵日EMT和人工周期转化日EMT为7～14 mm时妊娠结局最佳。ZHANG等［16］的研究显示HRT-FET周期移植日EMT为8.7～14.5 mm时CPR和LBR最高。另一研究［7］表明FET自然周期中CPR和LBR随着LH激增日EMT或移植日EMT的增加而显著升高，回归分析表明LH激增日EMT预测价值更高。即使EMT测量时机不同，但内膜适当增厚有利于妊娠结局。以上部分文献报道的与CPR、LBR相关的EMT范围及其研究的EMT测量时机、胚胎发育天数等具体信息列举于表1中。

表1 EMT与IVF-ET临床妊娠率、活产率的相关性Tab.1 Correlation between EMT and IVF-ET clinical pregnancy and live birth rates

EMT过度增厚可能会对妊娠结局产生不利影响。ZHANG等［17］的研究表明hCG日EMT在7～10 mm时CPR和LBR显著增高，但EMT＞12 mm时二者显著下降。但也有不少研究［12，18-20］认为较大的hCG日EMT（＞14 mm）对妊娠结局无不良影响。

薄型子宫内膜被大多数学者定义为EMT＜7 mm 或＜8 mm，其发生率因不同EMT截断值而不同。一项含40800周期的大型回顾性研究［21］发现EMT截断值为7 mm和8 mm时，薄型子宫内膜在新鲜周期中发病率分别为3.9%和12.3%，而在FET周期中从3.1% 增加到14.9%。两项Meta分析［4，20］均表明hCG日薄型子宫内膜与显著降低的CPR、LBR相关。LIU等［22］研究证明新鲜周期hCG日EMT＜8 mm或FET周期LH激增日EMT＜7 mm时，CPR和LBR随EMT降低而降低。丁唤飞等［23］的研究表明FET周期排卵日或激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）周期转化日EMT ≤6 mm时，CPR和LBR显著降低。综上，由于周期类型或EMT测量时机不同，CPR和LBR显著降低的EMT阈值不同。

EMT是否能作为IVF-ET中CPR、LBR的预测因子一直存在争议，有研究［8，24］表示EMT作为IVF结局预测因子是不合理的。因此，EMT与IVF-ET中CPR、LBR的关系需要进一步地探索，但大多研究的结果是EMT与IVF妊娠结局是存在相关性的，EMT在临床中的指示作用是不可或缺的。

2.2 EMT与异位妊娠率异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）是一种严重的产科并发症，可能导致输卵管等生殖器官的损伤、切除。IVF-ET人群EP率为2.1%～8.6%，高于自然妊娠人群的1%～2%［27］。EMT预测EP风险具有统计学意义［28］，但降低EP风险的EMT范围不尽相同。FANG等［28］报道了新鲜周期hCG日EMT＞10 mm时EP风险降低约50%。MA等［18］证明新鲜周期中EP率与hCG日EMT成反比，EMT ≥ 15 mm时显著降低。ROMBAUTS等［29］发现在新鲜和FET周期中与hCG日EMT＜9 mm患者相比，EMT＞12 mm患者发生EP的风险降低3倍。另一项研究［30］采用倾向得分匹配法证明了新鲜和FET周期中hCG日EMT＞12 mm时EP发生风险较低。LIU等［31］的研究表明FET周期中hCG日EMT与EP率呈负相关，EMT是子宫内膜容受性的潜在标志物。路锦等［32］发现HRT-FET周期转化日EMT＜9 mm时，EP率随EMT增加而下降。综上，内膜增厚能够降低EP风险。然而，GAO等［4］的Meta分析认为hCG日EMT对EP结局无影响，这需要进一步验证。

对于薄型子宫内膜患者，虽然存在hCG日EMT为4 mm和4.8 mm 成功妊娠的报道［18］，但薄型子宫内膜患者发生EP风险较大，因此建议在适度EMT时进行移植以寻求更佳的妊娠机会。临床医生应当根据患者的实际情况多方面考虑，但不能忽略薄型子宫内膜成功妊娠的可能性。

2.3 EMT与前置胎盘、低出生体重等产科并发症子宫内膜重塑失败与前置胎盘、胎儿生长受限等产科并发症密切相关，EMT是子宫内膜容受性代表性的指标。前置胎盘是一种严重的产科并发症，增加了子宫出血和胎儿生长受限等其他并发症的风险，ART使其发病风险增加了2～6倍［33］。一项包含新鲜（n=2 951）、HRT-FET（n=355）和FET自然周期（n=1 231）的研究［34］证明EMT＞12 mm的患者发生前置胎盘的风险是EMT＜9 mm时的4倍，并认为这种差异不是由新鲜和FET周期的不同所导致的。与之截然相反的是，最近有研究［33］表明FET周期中薄型内膜使前置胎盘风险显著增加，该作者解释为前者主要是新鲜周期，而其均为FET周期。这种解释有据可循，MAHESHWARI等［35］Meta分析表明与新鲜周期相比，FET周期早产、低出生体重的风险降低，这可能由于新鲜胚胎移植时母体E2水平较高。此外，也有研究［20］认为新鲜周期中hCG日EMT与前置胎盘的发生无关。关于EMT与前置胎盘的研究比较有限，因此进一步的研究是必要的。

EMT与低出生体重（low birth weight，LBW）的相关性得到了许多研究的支持。ZHANG等［36］表明FET周期hCG日EMT＜8 mm与LBW风险增加显著相关，与ZHENG等［37］研究一致。另一研究表明HRT-FET周期E2期EMT峰值与新生儿出生体重呈正相关，EMT＜7 mm时新生儿出生体重更低、出生时间更早［6］。HE等［38］在FET周期中发现EMT＜7.5 mm是LBW风险增加的独立影响因素，这与一些其他研究结果［13，39］相似。子痫前期、胎盘早剥和妊娠高血压疾病等其他产科并发症也被证明与hCG日EMT 较薄显著相关［40-41］。综上，内膜较薄与低出生体重等产科并发症相关。

3 EMT与IVF-ET妊娠结局的相关机制

薄型子宫内膜与IVF不良妊娠结局相关［5，18］，但其机制尚无定论。有部分学者认为是氧张力的影响，植入的胚胎因子宫内膜功能层薄或缺失而更接近内膜基底层的螺旋动脉，从而暴露于更高氧浓度中，导致其生长发育受到抑制［42］。另有部分学者认为薄型子宫内膜血流阻力高，特别是子宫放射动脉，引起血管内皮生长因子表达降低，血管发育不良，易导致孕期血液供应不足，阻碍了胎儿生长，胎盘为了获取足够的营养向下生长而形成前置胎盘［43］。

在分子病理生理学水平，ZIGANSHINA等［44］研究表明薄型子宫内膜管腔上皮细胞顶端表面MECA-79聚糖的表达比正常内膜减少1.3倍，而MECA-79被认为是子宫内膜容受性和妊娠结局的一项预测指标［24］。此外，该研究［44］还表明了内膜管腔上皮和腺上皮中LeY聚糖表达水平与薄型子宫内膜存在显著相关性，可能反映了组织稳态紊乱。在单细胞分辨率下，LV等［45］发现与正常内膜相比，薄型子宫内膜增殖相关基因（POLR2I、NME4和MKI67）表达下调、细胞衰老相关基因（p21或p16）表达显著上调、以及血管周围细胞Ⅳ型胶原α-1链基因COL4A1表达较高等，这提示薄型子宫内膜基质和上皮细胞增殖减少、衰老增加和胶原过度沉积［45］。此外，巨噬细胞、自然杀伤细胞和T细胞等免疫细胞在薄型子宫内膜中的丢失损害了其生长［45］。

4 薄型子宫内膜的治疗

薄型子宫内膜的常见原因有既往宫内手术史和内膜炎症等，移植前的治疗可分为调节内分泌、增加内膜血流灌注和促进内膜再生三种方式。调节内分泌包括外源性E2、他莫昔芬和GnRH-a的应用；低剂量阿司匹林、维生素E及己酮可可碱、枸橼酸西地那非等可增加内膜血流灌注；促进内膜再生方式包括宫腔物理操作、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）、hCG和生长激素［46］、富血小板血浆自体移植（plateletrich plasma，PRP）和干细胞等应用。

在新鲜周期中添加外源性E2的效果已被探索［47］，57例EMT＜8 mm患者从hCG日到妊娠12周接受4 mg/d的外源性E2治疗，但取卵日EMT、CPR和LBR并未显著升高。然而，LIU等［48］认为15～18 mg/d外源性E2治疗保持血清E2＞600 pg/mL，能使EMT增加到8 mm以上且持续时间与EMT增加程度相关，但CPR与对照组相似。低剂量阿司匹林已应用于薄型子宫内膜的临床治疗，有研究证明能够预防早产［49］。但是一些研究［50］认为目前的证据不足以支持阿司匹林对IVF/ICSI妊娠结局的显著改善。枸橼酸西地那非除了治疗勃起障碍还能改善EMT，ABOELROOSE等［51］证明在克罗米芬柠檬酸盐的基础上添加西地那非显著提高了EMT和CPR。

GLEICHER等［52］首次报道4例被赠卵患者接受宫腔输注G-CSF后EMT由≤ 6.5 mm变为≥ 7.3 mm并成功妊娠，随后验证了其治疗效果。最近的一项Meta分析［53］也证明了G-CSF能够提高CPR。对于难治性薄型子宫内膜可选择PRP，能显著改善EMT和妊娠结局［54］。

5 总结

目前大多数研究认为EMT与妊娠结局存在相关性。适当增加EMT可提高IVF-ET 临床妊娠率及活产率，并降低异位妊娠率及低出生体重儿率等产科并发症的发生风险，但由于周期类型或EMT测量时机不同，获得的最适EMT范围存在不同。总之，EMT可作为常规监测指标助力IVF-ET诊疗过程，适度增加的EMT对妊娠结局存在积极影响。对于薄型子宫内膜，目前很少有大量证据支持特定药物或方案的治疗有效性，未来仍需更多的临床大样本研究探讨薄型子宫内膜治疗的最佳用药方案。