加味葛根芩连汤联合常规化疗方案治疗中晚期食管癌的临床研究

阎 明，洪永贵

（1.安阳市肿瘤医院药学部，河南安阳 455000；2.安阳市肿瘤医院中西医结合科）

食管癌是消化内科常见的一种恶性肿瘤，早期90%以上的食管癌无特异性表现或症状轻微，与其他消化道疾病鉴别难度大，导致大部分患者确诊时已错过最佳手术时机[1]。中晚期食管癌以呕吐、食物反流、吞咽困难等症状为主，由于该阶段患者无手术相关适应症，故化疗已成为首选方案之一。化疗虽可一定程度上提升5年生存率，抑制病灶进展，但同时也会引起白细胞减少、肝肾损害等毒副作用[2]。中医强调整体观念，辨证论治，标本兼顾，在食管癌的治疗中具有抗复发、调免增效、疗效持久等优势。葛根芩连汤出自《伤寒论》，原方用于邪热内陷之协热下利之症，具有发散郁火、泻火解毒、化痰散痞等功效。葛根芩连汤是治疗湿热证的经典方剂，但最新研究证实，葛根芩连汤同样适用于“痰瘀”型中[3]。基于此，本研究将加味葛根芩连汤联合常规化疗用于痰瘀互结证中晚期食管癌，并分析联合方案的可行性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年8月～2022年12月就诊于安阳市肿瘤医院的86例中晚期食管癌患者，按随机对照原则分为对照组、实验组，各43例。对照组男24例，女19例；年龄45～80岁，平均（59.68±4.78）岁；病程1～7年，平均（3.68±1.05）年。实验组男26例，女17例；年龄43～79岁，平均（60.84±3.86）岁；病程1～6年，平均（3.58±1.15）年。对照组、实验组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入选标准

（1）诊断标准：西医符合《食管癌规范化诊治指南》[4]中食管癌诊断标准；中医符合《中医肿瘤学》[5]中痰瘀互结证型，主症：胸背疼痛，吞咽困难，舌质暗红；次症：大便燥结，呕吐黏痰，小便黄赤，呕吐带血，肌肤甲错，具备2项主症或1项主症+3项次症即可确诊。（2）纳入标准：符合中西医诊断标准，且为Ⅲ～Ⅳ期；体力状况评分（karnofsly's performance status，KPS）超60分；预计生存时间超3个月；自愿签署知情同意书。（3）排除标准：有手术适应症；既往有食管、胃部手术史；伴有其他脏器肿瘤；食管肿瘤远处转移；对药物过敏；妊娠期或哺乳期。

1.3 方法

所有患者均接受TP方案：d1，静脉滴注150 mg/m2紫杉醇注射液（5 mL：30 mg，广东星昊药业有限公司，国药准字H20084439）；d2，静脉滴注75 mg/m2注射用顺铂（20 mg，山东凤凰制药股份有限公司，国药准字H20056422）。21 d为1个化疗周期，共治疗3个化疗周期。在此基础上，实验组加用加味葛根芩连汤内服，中药成分：丹参20 g，瓜蒌20 g，葛根20 g，佩兰15 g，黄芩15 g，枳实15 g，法半夏10 g，甘草5 g，黄连5 g。加减：形体肥胖者加泽泻10 g、苍术10 g、荷叶20 g；口干咽燥、饮水量多者加太子参20 g、生地黄30 g；脘腹满闷者加枳壳10 g、炒菜菔子10 g；心烦口苦者加栀子15 g。将上述中药加水煎服至400 mL，分早晚2次温服。

1.4 观察指标

（1）疗效：3个化疗周期后按照实体瘤RECIST 1.0标准[6]评估疗效：所有可测量病灶完全消失，且维持时间＞4周视为完全缓解（complete response，CR）；各病灶最大径之和横径乘积至少减少50%，且维持时间＞4周视为部分缓解（partialremission，PR）；各病灶最大径乘积总和减少未超过50%或增大未超过25%，且维持时间＞4周视为病情稳定（stable disease，SD）；各病灶最大径乘积总和增大超过25%，有新的病灶出现视为病情进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。（2）中医证候积分、KPS评分。参照《中药新药临床研究指导》[7]对患者治疗前、治疗后（3个化疗周期后）的中医证候进行评分，包括胸背疼痛、吞咽困难、大便燥结，呕吐黏痰、呕吐带血、肌肤甲错7项，每项0～3分，总分21分，分值高症状重。KPS总分范围为0～100分，分值高、健康状况好，若＜60分则大部分抗肿瘤治疗无法实施。（3）细胞免疫。于治疗前、治疗后（3个化疗周期后）采集患者3mL空腹静脉血，充分混匀后置于EDTA-K2抗凝管，利用流式细胞仪（Cytek DxP Athena，Cytek Biosciences公司）测定CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤T细胞（naturalkiller T，NKT）细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）细胞与调节性T细胞（regulatory cell，Treg）比例。（4）不良反应。包括胃肠道反应（恶心呕吐/腹泻）、脱发、肝功能损害等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

实验组、对照组的ORR相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组DCR比对照组高（P＜0.05）。见表1。

表1 2组疗效对比（n，%）

2.2 中医证候积分、KPS评分

实验组治疗前中医证候积分、KPS评分与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组治疗后中医证候积分比对照组低，KPS评分比对照组高（P＜0.05）。见表2。

表2 2组中医证候积分、KPS评分对比分）

表2 2组中医证候积分、KPS评分对比分）

与本组治疗前相比，*P＜0.05

?

2.3 免疫功能

2组治疗后CD8+T细胞、NK细胞、Treg细胞比例相比治疗前，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组治疗后CD4+T细胞、NKT细胞比对照组高（P＜0.05）。见表3。

表3 2组免疫细胞比例对比，%）

表3 2组免疫细胞比例对比，%）

与本组治疗前相比，*P＜0.05

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2.4 不良反应

对照组治疗期间出现5例恶心呕吐/腹泻，3例脱发，1例肾功能损害，1例肝功能损害，1例白细胞计数降低，总发生率为25.58%（11/43）。实验组治疗期间出现3例恶心呕吐/腹泻，3例脱发，1例血小板计数降低，总发生率为16.28%（7/43）。2组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（χ2=1.12，P=0.29）。

3 讨论

祖国传统医学认为，肿瘤的发生多为湿热毒聚、热久成瘤的结果，发病关键在于湿热伏起，而推动病情进展的重要环节则为痰浊内阻耗阴损阳加重正虚。中医学中并无食管癌明确记载，多将其归属于“噎膈”范畴，多属本虚标实，病理机制与“湿热”、“痰瘀”、“热毒”等相关。中医认为，瘀血内结，则应破血行瘀、滋阴养血；痰气交阻于食管，则应祛痰化湿、开郁降气。

本研究中，相比对照组，实验组DCR与KPS评分高，治疗后中医证候积分低，可见葛根芩连汤联合常规化疗方案治疗中晚期食管癌的效果明显，可缓解临床症状，改善健康状态。推测原因在于：加味葛根芩连汤由丹参、瓜蒌、葛根、佩兰等中药方组成，其中葛根可升脾胃清阳之气、解表散邪，黄芩、黄连可解毒燥湿、清泄胃肠实热，法半夏可燥湿化痰，瓜蒌可化痰宽胸散结，佩兰可醒脾开胃、祛痰化湿，丹参可活血化瘀、疏通经络，枳实可破气消积，甘草中和并调节诸药，共奏活血消滞、消中焦痰湿、化痰散痞的功效。现代药理研究表明，葛根黄酮、黄芩具有防癌抗癌功效[8]；佩兰中所含的黄酮类及倍半萜内酯成分可降低肿瘤活性，促进肿瘤细胞凋亡，抑制增殖；枳实中黄酮类化合物可诱导细胞凋亡，阻滞细胞增殖，调控肿瘤细胞凋亡与转移。

研究已证实，细胞免疫异常与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[9]。T淋巴细胞属于细胞免疫、NK细胞是一种广谱杀伤细胞，二者在杀伤靶细胞、免疫监视、免疫调节方面发挥重要作用。一般情况下，T淋巴细胞、NK细胞处于相对平衡状态，但若CD4+/CD8+T细胞比值失衡或T细胞与NK细胞异常时会出现免疫调节紊乱，致使宿主免疫功能降低，易诱发自身免疫疾病或加快肿瘤生长、转移。NKT细胞是一组具有NK细胞、T细胞受体的特殊T细胞，可调节诸多免疫细胞（如NK细胞、CD4+T细胞等）活性，从而发挥抗肿瘤功效。本研究中，实验组治疗后CD4+T细胞、NKT细胞比对照组高，表明葛根芩连汤联合常规化疗方案抑制中晚期食管癌病灶进展的作用机制可能与调节细胞免疫功能相关。分析原因可能在于：葛根可活化巨噬细胞的异物吞噬能力，增强其排除异物能力，促使细胞性免疫功能反应性恢复；葛根富含的黄酮类化合物可抑制红细胞膜，清除自由基，提高机体免疫功能；黄芩可增强淋巴细胞产生IL-2的作用，且可选择性增加细胞免疫作用[10]；佩兰可增强机体细胞免疫反应，促使转移因子选择性激发，调整机体免疫状态；瓜蒌可促进骨髓T淋巴细胞前体转化为成熟淋巴细胞，从而增强机体免疫力。从安全角度而言，两组不良反应发生率相当，可见在常规化疗基础上加用葛根芩连汤治疗的安全性高，未增加不良反应。

综上所述，葛根芩连汤联合常规化疗方案治疗中晚期食管癌比单纯常规化疗更具优势，利于减轻中医证候，改善体力状况，调节细胞免疫力。