5例多发性内分泌腺瘤2B型临床特点分析

李峰 戚晓平 赵坚强 金杭阳 方旭栋 曹治列 余秀华

多发性内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）2B 型（MEN2B）是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，定位于人类染色体10q11.2 的RET 基因突变是其发病的遗传学基础[1-2]。MEN2B 的临床表现主要有甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）等内分泌病症以及角膜神经髓鞘化、黏膜神经节瘤（mucosal ganglioneuroma，MG）、肠道黏膜下及肌间神经丛的神经节瘤（intestinal ganglioneuromatosis，IGNM）、巨结肠症（hirschsprung disease，HD）、马凡综合征样体型（Marfanoid habitus，MH）等非内分泌病症。其中MTC是导致MEN2B 病程进展和患者死亡的最主要原因[1-2]。本文对5 例MEN2B 患者的临床特征、家系调查及RET 基因检测结果作一分析，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 资料来源 2012 年8 月至2018 年2 月中国人民解放军联勤保障部队第九〇三医院对收治的5 例MEN2B患者（来自无血缘关系的5 个不同家庭）进行诊断和治疗，并对其家庭成员（合计21 例）进行家系调查。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九〇三医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：IRB SOP/01.01/01.1），所有患者及其家庭成员知情同意。

1.2 临床特征 5 例MEN2B 患者均因颈部肿块就诊，其中男2 例，女3 例；诊断年龄8～49 岁，中位年龄39岁；基因检测均发现存在种系水平RET 基因p.M918T（c.2753T＞C）突变；查体均见双唇肥厚外翻，唇、舌、眼睑多发瘤样小结节，形体消瘦，四肢细长；自幼哭时少泪5 例，自幼便秘4 例，唇、舌、眼睑MG 5 例，HD 1 例，角膜神经髓鞘化1 例；B 超及CT 检查均显示双侧甲状腺多发肿块，肿块最大直径1.1～5.4 cm，中位数3.9 cm；血清降钙素149.1～＞2 000 ng/L，中位数＞2 000 ng/L；癌胚抗原33.97～719.27 μg/L，中位数67.66 μg/L。4例患者行双侧甲状腺全切除术+颈部淋巴结清扫术，1 例患者行右侧甲状腺全切除术并于20 年后再次行左侧甲状腺全切除术+颈部淋巴结清扫术，出现MEN2B-PHEO 相关心肌疾病及左心功能不全。术后病理诊断：双侧MTC 伴双侧颈部淋巴结转移（T2N1aM0～T4bN1bM0），术后血清降钙素54.38～1 541.00 ng/L，中位数200.30 ng/L。5 例患者均未获生化治愈。2 例患者CT 检查显示双侧肾上腺肿瘤，诊断年龄分别为23、49 岁，肿瘤最大直径1.5～8.1 cm，中位数5.6 cm；1例患者血浆3-O-甲氧基肾上腺素280.2 ng/L，1 例患者尿肾上腺素49 μg/24 h；均在全麻腹腔镜下行双侧一期肾上腺肿瘤切除术，病理诊断为双侧PHEO，其中1例术后需皮质醇激素补充替代治疗。5 例MEN2B 患者临床特征见表1。

1.3 家系调查与RET 基因检测 5 例患者基因检测显示存在种系水平RET 基因p.M918T（c.2753T＞C）突变，其中例3 患者母亲25 岁时接受过MTC 手术，伴有唇、舌、眼睑MG 和类似MH，35 岁时死于MTC 远处转移；例5 患者母亲、兄长均伴有唇、舌MG，分别死于肿瘤（具体不详）和PHEO 相关肾上腺危象；推测这3 例家族成员亦为RET 基因p.M918T 突变的MEN2B。例1、例2、例4 患者家庭成员无MEN2B 相关的临床、生化及影像学检查等异常，见图1。

2 讨论

研究表明，MEN2B 外显率几乎达100%，发病率约为1/70 万[2]。95%以上的MEN2B 为种系水平RET 基因p.M918T 突变所致[2]。国内报道MEN2B 均为RET 基因p.M918T 突变所致，其中78.9%为De novo 突变，略低于国外报道的93%[3]。

MEN2B-MTC 常在婴幼儿时期出现，且具有高度侵袭性，早期可转移至区域淋巴结及更远处的淋巴结[2]。MTC 对放化疗均不敏感，早期手术是唯一能治愈的方法[1-2]。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）修订的指南（ATA-2015）推荐极高危级RET 基因p.M918T 突变的MEN2B 患者应在1 岁内实施预防性甲状腺全切除术+Ⅵ区淋巴结清扫术[2]。Raue等[4]研究发现，31 例Ⅳ期MEN2B 患者的5、10、20 年MTC 特异性生存率分别为68%、55%、0，11 例Ⅰ期MEN2B-MTC 患者（平均诊断年龄3.2 岁）预防性甲状腺全切除术后血清降钙素检测不到，提示均获生化治愈。Brauckhoff 等[3]报道8 例年龄＜4 岁的Ⅰ期MEN2BMTC 患者预防性甲状腺全切除术后平均随访76.6 个月，均获生化治愈。可见，早期诊断（尤其在患者4 岁之前）和规范治疗是提高无瘤生存率、减少MEN2BMTC 致死率的主要方法[2-5]。

MEN2B的精准诊断需基于种系水平RET基因突变检测，这是诊断MEN2B 的金标准[2]。由于大多数MEN2B 患者存在De novo RET 基因p.M918T 突变，故通过基因检测进行大规模临床筛查诊断MEN2B是不现实的。MEN2B-MTC 发生早，进展快，当患者以颈部肿块等症状就诊时，多数已伴有淋巴结转移，此时即使接受广泛颈部手术，其术后治愈率也仅有10%[6]。MEN2BPHEO的发病时间（≥12岁）较MEN2B-MTC晚[2]。因此，依据MEN2B-MTC/PHEO 症状难以做到MEN2B 的早期诊断[2-3]。Brauckhoff 等[3]比较12 例（0.5～16.1 岁）因非内分泌病症和29 例因内分泌病症（MTC 28 例、PHEO 1 例）诊断MEN2B 的患者临床资料，结果发现前者较后者平均诊断年龄更小（5.3 岁比17.6 岁），术前平均血清降钙素更低（115 ng/L 比25 519 ng/L），MTC 直径更小（肿瘤直径≤1 cm 比例为67% 比0），甲状腺外肿瘤浸润（0 比81%）、颈部淋巴结肿大（42% 比100%）、远处转移（8%比79%）发生率均更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；前者MTC Ⅰ期占比为66.7%。国内因非内分泌病症（口腔症状）诊断为MEN2B 的仅有1 例报道，MEN2B 首诊诊断年龄大于国外患者，尤其是＜4 岁的MEN2B 患者国内检出率为0[7]。较早出现的非内分泌病症表现为肠道症状（便秘）和口眼症状（哭时少泪，唇、舌、眼睑多发瘤样小结节）。据Brauckhoff 等[3]报道，因非内分泌病症诊断MEN2B 的患儿年龄最小为0.5 岁（肠道症状）和1.6 岁（口眼症状）。本组患者自幼哭时少泪5例，唇、舌、眼睑MG 5例，自幼便秘4 例，均未在幼年时引起重视。但随着多学科尤其是全科医生对MEN2B 的认识水平和重视程度不断提高，能早期识别MEN2B 相关非内分泌病症较早出现的特征，同时整合RET 基因检测，进而提高MEN2B 的早期精确诊断[5]。

由于MEN2B-PHEO 临床数据有限，对MEN2BPHEO 的治疗多参考MEN2A 型（MEN2A）-PHEO 的治疗原则——优先选择腹腔镜下保留肾上腺皮质功能的肾上腺肿瘤切除术[8-9]。鉴于MEN2B-MTC（极高危级）较MEN2A-MTC（高/中危级）更具侵袭性，MEN2BPHEO 的临床结果可能较MEN2A-PHEO 更差[10]。Thosani 等[11]报道15 例MEN2B- PHEO 患者与70 例MEN2A-PHEO 患者的临床资料，结果发现MEN2BPHEO 患者的中位诊断年龄和肿瘤直径均明显小于MEN2A-PHEO 患者（25 岁比34 岁，2.5 cm 比3.8 cm，均P＜0.05），平均随访57 个月未发现MEN2B-PHEO 出现转移；反之，由于对MEN2B 患者进行更严格的监测，使得无症状MEN2B-PHEO 得以早期发现、早期诊断。笔者总结临床经验如下：（1）MEN2B-MTC 术前需排除PHEO，若存在PHEO 则优先行PHEO 手术[2]；同时ATA-2015 建议MEN2B 患者应从11 岁开始筛查PHEO，每年检测1 次血浆或24 h 尿3-O-甲氧基肾上腺素[2]；（2）围术期的充分准备是保障手术安全、成功的关键性因素[2]。（3）基于保留肾上腺皮质功能的肾上腺肿瘤切除术后复发风险低，双侧PHEO 术中应尽量保留部分肾上腺皮质，可减少或避免发生永久性肾上腺皮质功能减退[9]。术前明确诊断、术中精确切除肿瘤并尽可能保留正常肾上腺组织，有利于减少肿瘤残存率和复发率，可有效减少或防止MEN2B-PHEO 的临床危害[6，9]。

综上所述，临床医生应提高对MEN2B 及相关非内分泌病症的认识，结合血清降钙素和RET 基因检测结果，重视MEN2 的“6P 诊治策略”[12]，同时辅以心理支持[13]，以早期识别、早期精确诊断和早期规范治疗，提高患者无瘤生存率，最大限度地减少或避免MEN2B 的临床危害。