RDW对重症监护病房心力衰竭患者院内死亡的预测价值--基于MIMIC-Ⅲ数据库的回顾性研究

段 勇 王 勇 张育民 曾海涛 刘 擎

（1.长沙市第三医院心血管内科，湖南 长沙 410000；2.广东省中医院 广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510120）

心力衰竭（heart failure，HF）是由心功能紊乱引起的综合征，为心脏疾病的终末期，也是心血管疾病患者发病和死亡的主要原因。合并晚期器官功能障碍或其他严重并发症的HF患者一般需要立即送入重症监护病房（intensive care unit，ICU）。据报道，美国有10%～51%的HF住院患者被送入ICU[1]，在ICU接受治疗的HF患者院内死亡率为10.6%[2]。

红细胞体积分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）可反映红细胞体积的异质性程度，最初用于贫血的鉴别诊断。高RDW是慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心脑血管疾病的预后标志物[3-5]，也是急、慢性HF患者预后的独立预测因子[6-8]。然而，RDW与ICU中HF患者院内死亡关系的研究很少。本研究拟通过提取MIMIC-Ⅲ数据库中HF患者的相关数据，探讨RDW对ICU中HF患者院内死亡的预测价值。希望为HF重症患者提供相关的循证医学证据。

1 材料和方法

1.1 数据来源

本研究数据来自美国麻省理工学院与贝斯以色列女执事医疗中心联合研发的重症监护医学信息数据库（The Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC-Ⅲ 1.4 版）。MIMIC-Ⅲ是一个真实世界的临床数据库，包含2001-2012年贝斯以色列女执事医疗中心60 000余例重症病例相关数据，包括人口统计、入院记录、国际疾病分类第9版（international classification of diseases，ICD-9）诊断、实验室检查、药物、手术、液体平衡、出院总结、床边生命体征测量、护理人员记录、放射学报告和生存数据。

1.2 研究对象和方法

从MIMIC-Ⅲ数据库中筛选出年龄≥18岁的HF患者，排除ICU住院记录和RDW、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、氨基末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）数据缺失的患者。共纳入1 177例HF病例作为研究对象。本研究采用回顾性观察性队列研究方法。患者筛选流程见图1。

图1 研究对象纳排流程图

1.3 数据提取

基于相关研究[6，9]结果和临床相关性，本研究提取以下数据：人口特征（入院时的年龄、性别、种族、体重和身高）、生命体征（心率、收缩压、舒张压）、共病（高血压、心房颤动、缺血性心脏病、糖尿病、抑郁症、缺铁性贫血、高脂血症、慢性肾脏病和慢性阻塞性肺疾病）、实验室变量（红细胞、RDW、血小板计数、白细胞、凝血酶原时间、NTproBNP、血清肌酐、血清尿素氮、血清总胆红素、血糖、血钾、血钠和乳酸）、LVEF、评分系统[序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、Elixhauser共病指数（Elixhauser comorbidity index，ECI）评分]和呼吸机使用、血管活性药物（多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和米力农）使用情况。人口学特征、生命体征和实验室变量为入住ICU 24 h内的结果，对于具有多个测量值的变量，计算其平均值。本研究的主要临床结局是院内死亡，出院时的生命状态定义为幸存者和非幸存者。计算所有HF患者院内死亡率评分（GWTG-HF）。

1.4 缺失数据处理

数据缺失的变量在MIMIC-Ⅲ中很常见，但排除数据不完整的患者可能会使研究结果产生偏差，本研究用插补的方法对数据进行处理，所有筛查变量的缺失值均＜25%。对于正态分布的连续变量，用平均值替换缺失值；对于偏态分布的连续变量，用中间值替换缺失值。本研究中的二分类变量均无缺失数据。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0和R.3.6.1软件进行数据分析。分类变量用率表示，比较采用χ2检验；正态分布的连续变量以±s表示，比较采用t检验；非正态分布的连续变量以中位数（M）[四分位数（P25，P75）]表示，比较采用Mann-Whitney检验。RDW分组的最佳临界值由受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的约登指数确定。采用净重新分类指数（net reclassification index，NRI）评估RDW是否能为GWTG-HF评分提供额外的预测信息。采用Logistic回归分析评价ICU中HF患者院内死亡的影响因素。为了避免多个协变量之间的共线性，未将SOFA评分、GWTG-HF和ECI评分中的一些变量，如年龄、慢性阻塞性肺疾病、收缩压、血钠、血清尿素氮、总胆红素，纳入多因素回归分析。以P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者基线特征

根据ROC曲线中的约登指数将患者分为RDW正常组（RDW＜15.24%）和RDW升高组（RDW≥15.24%）。RDW升高组院内死亡率（18.00%）高于RDW正常组（7.75%），差异有统计学意义（P＜0.001）。RDW正常组和RDW升高组一般资料比较见表1。

2.2 RDW与ICU中HF患者院内死亡的Logistic回归分析

单因素Logisitc回归分析结果显示，种族、凝血酶原时间、乳酸、RDW和GWTG-HF等与HF患者院内死亡有关。在调整了潜在混杂因素后，多因素Logistic回归分析结果显示，高RDW与HF患者院内死亡显著相关[比值比（odds ratio，OR）=1.578，95%可信区间（confidence interval，CI）为1.019～2.445，P=0.041]。见表2。

表2 HF患者院内死亡影响因素分析

2.3 RDW预测ICU中HF患者院内死亡的效能

高RDW、GWTG-HF均为HF患者院内死亡的预测因子。ROC曲线分析结果显示，以15.24为截断值，RDW预测HF患者院内死亡的曲线下面积（area under curve，AUC）（95%CI）为0.633（0.587～0.678），敏感性为74.8%，特异性为46.8%（图2）；其预测HF患者院内死亡的效能略低于GWTG-HF[AUC（95%CI）为0.716（0.674～0.758）。为了确定RDW在GWTG-HF基础上是否具有额外的预测价值，使用NRI进一步分析，结果显示，RDW联合GWGT-HF的预测价值更佳，NRI=0.325，95%CI为0.056～0.623（P=0.021）。

图2 RDW和GWTG-HF评分预测ICU中HF患者院内死亡的ROC曲线

3 讨论

本研究结果显示，RDW是ICU中HF患者院内死亡的独立预测因子，其AUC为0.633，略低于GWTG-HF（AUC为0.716）。2项指标联用的NRI=0.325，提示RDW能为GWTG-HF评分提供额外的预测信息。

HF患者RDW异常较常见。本研究中，RDW≥15.24%的患者占56.16%（661/1 177），与SALVATORI等[6]用类似RDW临界值（15%）描述的患病率（52.8%）接近。

HF是一种严重的心血管疾病，尤其是对于入住ICU的HF患者，往往伴发更多、更重的合并症，需要血管、升压药物等治疗。本研究结果显示，高RDW组ECI评分更高，使用血管活性药物比例更高，院内死亡率明显高于低RDW组，与PENG等[9]的研究结果一致。因此，及早对ICU中HF患者进行风险分层对患者的预后具有重要意义。既往多项研究均报道了HF患者的高RDW可以预测其院内和出院后死亡风险，是HF患者院内和院外死亡的独立预测因子[4，6，10]。IMAI等[11]对278例急性失代偿性射血分数保留的HF患者的研究发现，RDW预测其全因死亡的AUC为0.671，最佳临界值为15.2%，将RDW添加到其他独立预测的模型中，可显著增加全因死亡的预测效能，他们确定的RDW临界值和AUC与本研究结果相近。本研究还发现，RDW预测ICU中HF患者院内死亡的AUC（0.633）略低于GWTG-HF（0.716）。既往研究发现，GWTGHF风险模型对急性HF住院患者的院内死亡具有良好的预测价值（衍生队列和验证队列的AUC为0.75）[12-13]。本研究GWTG-HF的AUC低于相关研究[12-13]GWTG-HF评分模型（AUC为0.75）的原因可能是研究人群不同，且样本量相对较少。有研究结果显示，GWTG-HF对慢性HF患者和心内科ICU中的非HF患者的院内死亡也有预测作用[14-15]。虽然RDW的预测价值较GWTG-HF风险模型低，但其是一种非常简单、可以广泛使用、低成本的指标，临床可及性更好。

然而，RDW与慢性疾病（包括HF）预后不良之间的具体联系机制尚不完全清楚。多种相互关联的病理生理机制，包括氧化应激、免疫系统激活、慢性炎症、异常的体内铁分布、营养不良，被认为与HF患者RDW升高和相关不良临床结局有关[7，16]。红细胞向组织输送氧气，并通过释放细胞外核苷酸和其他介质在心血管调节中发挥关键作用[17]，因此可以推测红细胞功能的改变对心脏功能有直接影响。有研究结果表明，慢性炎症可致红细胞生成效率降低，使未成熟红细胞进入循环，RDW水平升高[18]。炎症标志物，如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6，可直接抑制骨髓红细胞前体细胞，降低血红蛋白合成的铁生物利用度，促进细胞凋亡，增强红细胞前体细胞对促红细胞生成素的抵抗，抑制肾脏中促红细胞生成素的产生[19]。另一方面，红细胞溶解与自由基增多有关[20]，而自由基对心脏有害。更强的氧化应激是RDW与患者死亡相关的另一个潜在机制[21]，因为其降低了红细胞的存活率，使循环中早熟红细胞增多，进而导致异常细胞增多。

本研究尚有一定的局限性：本研究为回顾性研究，样本量相对较小。后续有必要进行多中心的前瞻性研究来进一步验证本研究结果。另外，本研究未纳入可能与RDW的变化有关的叶酸、维生素B12或铁水平等指标。

综上所述，RDW可以独立预测ICU中HF患者的院内死亡，RDW联合GWTG-HF可增加HF患者院内死亡的预测价值。