IFT140杂合突变导致Mainzer-Saldino 综合征患儿一例

杨岳云,李春阳,师志敏,穆郁

病例资料患儿,男,10个月,系试管婴儿,否认生后窒息史,Apgar评分均10分。既往出生4 d因黄疸于当地医院治疗,查肌酐波动于107.4～132.4 umol/L肝功能示r-GT530 U/L,后监测肌酐波动于42～100 umol/L,肝功能示r-GT 131～318 U/L。父母体健,否认家族遗传史。

体格检查:患儿神清,精神反应可。颅骨无畸形,囟门及颅缝未见早闭,胸廓对称无畸形,腹软不胀,肝脾肋下未及,四肢活动正常,各手指略显短粗,左手通贯掌,下肢无畸形。神经查体阴性。身高体重略低于同龄儿童,尚不能独坐。眼底检查:双侧后极部视网膜颜色变淡。

化验室检查:Cr 76 umol/L(参考范围13～33),ALT 49 U/L(参考范围8～71),AST 93 U/L(参考范围21～80),r-GT 131 U/L(参考范围6～31)。

影像学检查:左手X线正位示诸指掌骨不成比例缩短,见锥形骨骺(图1、2);胸部X线仰卧位前后式示双肺纹理增重,双侧肋骨前端略膨大(图3);胸部CT平扫骨窗示双侧肋骨前端略膨大(图4、5);骨盆X线正位示双侧髋臼可见骨刺样突起,呈“三叉戟样”改变,双侧股骨颈略显短小(图6)。腹部MRI示肝脾形态饱满,边缘欠规整,双肾形态信号未见明显异常。

高通量基因测序结果:患儿IFT140基因存在两个变异。致病性杂合的变异:C .902+1G>A ,遗传自母亲;致病性杂合的变异:C.874 G>A,遗传自父亲。

讨论Mainzer-Saldino综合征(Mainzer-Saldino Syndrome,MSS)是一种及其罕见的常染色体隐性遗传病,为骨骼纤毛病的一种,1970年Mainzer等[1]首次报道,已知是由IFT140或IFT172基因突变引起的[2]。编码蛋白IFT 140是IFT-A(负责纤毛逆行运输)的核心成分,IFT140功能障碍将导致纤毛变短,纤毛逆行运输受阻,从而导致多种纤毛功能障碍[3]。

骨骼纤毛病临床表型复杂,可存在共同的骨骼变化(短肋骨、锥形骨骺短指症、股骨近端和肱骨近端的骨骺过早骨化等)及骨外异常(视网膜病变、小脑畸形、肝肾囊肿等)[4],但几乎所有 MSS 患儿都具有视网膜营养不良、慢性肾功能不全和手指骨骨骺锥形改变的临床特点[5]。多数患儿以视力异常为首发症状。Perrault[6]研究发现6名存在IFT140突变的患儿均于4岁前出现严重视网膜营养不良。慢性肾脏疾病多为少年型肾单位肾痨,CT及MRI检查肾脏可表现为正常或皮髓质分界不清[7]。本病例患儿持续肾功能不全,双眼视网膜颜色变淡,指掌骨锥形骨骺,结合高通量基因测序结果,MSS的诊断成立。

MSS原发性骨骼异常表现为软骨骨化不良,X线检查是其重要诊断方法,最主要的X线征象为手指骨的锥形骨骺,锥形骨骺并非MSS独有的影像学特征,可见于正常儿童,但主要发生于趾骨,也多见于其他骨骼纤毛病,不同骨骼纤毛病之间具有重叠的临床和放射学特征,同时又存在微小的放射学差异。当软骨骨化不良累及肋骨、髋骨时,MSS患儿还可出现肋骨短小、髋臼骨刺样突起(三叉戟样髋臼),而这也是另外一种骨骼纤毛病Jeune综合征(又称窒息性胸廓发育不良,asphyxiating thoracic dysplasia,ATD)的影像学特点,有学者认为MSS是一种ATD等位基因紊乱,共享IFT172和IFT140突变[8],ATD标志为肋骨严重缩短和狭窄的“钟形”胸廓,由于胸廓生长受限较重,多导致频繁窒息造成围产期死亡,而MSS肋骨异常程度较轻,为非致命性改变,故可与之鉴别。Geoffroy[9]通过对比11名IFT140突变的MSS患儿发现1名患儿有与Sensenbrenner综合征相似的颅缝早闭,但Sensenbrenner综合征手指骨锥形骨骺多伴严重短指畸形,而MSS短指畸形较轻,另外Sensenbrenner综合征还多有毛发稀疏、牙齿缺失等临床表现。同样具有锥形骨骺、短肋、三叉戟样髋臼的还有Ellis-van Creveld综合征,与MSS不同的是Ellis-van Creveld综合征常伴多指畸形,且高达60%的患儿存在房室间隔缺损或房间隔缺损[10],腕关节头状骨钩骨融合是其另一个独特的放射学特征。因此我们可以看出综合分析临床和放射学表现对于MSS的鉴别诊断尤为重要。

MSS临床表现具有隐匿性,当发育迟缓患儿出现特征性的指骨骨骺改变时应积极完善相关影像学检查,并对疑似患儿及时进行基因检测有助于临床早期明确诊断、指导治疗和遗传咨询。