中药联合方组轮替治疗顽固性十二指肠溃疡临床研究

何柔倩，程宏辉，欧海亚，沈可峰

广州中医药大学附属宝安中医院，广东 深圳 518000

十二指肠溃疡（DU）是胃酸腐蚀十二指肠黏膜导致黏膜破损的病症，临床常表现为消化不良、上腹疼痛等症状，严重则可能引发上消化道出血、胃出口梗阻、穿孔或瘘管形成[1]。西医治疗DU 主要是抑酸处理，当抑酸8 周仍不见好转即可认为是顽固性DU[2]。改善不良情绪对DU 愈合有积极影响，根除幽门螺杆菌（Hp）是治疗顽固性DU 的重要手段，因为焦虑郁怒会刺激迷走神经引起胃酸过度分泌，感染Hp 是削弱十二指肠黏膜防御机制的重要因素，而胃酸过度分泌和黏膜屏障不足正是导致DU 的两大原因[3-4]。一项前瞻性研究提示二联疗法（阿莫西林+雷贝拉唑）除菌率与含铋四联疗法相比，疗效相当但能减少不良反应[5]。中药联合二联疗法可以进一步增加Hp 转阴率[6]。针对肝郁脾虚型顽固性DU 患者，本研究使用中药联合方组轮替治疗，即使用愈疡方调理形气，通过调神方调理神气，形气神同调、标本兼治，止痛愈疡的同时舒畅情绪，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《消化系统常见病消化性溃疡中医诊疗指南（基层医生版）》[7]中的诊断标准。以“慢性、周期性、节律性空腹时上腹痛”症状为主诉，服用8 周抑酸药物后，疼痛未见明显缓解，查胃镜示活动期DU。

1.2 辨证标准参照《消化性溃疡中医诊疗专家共识意见（2017）》[8]中肝郁脾虚证的辨证标准。主症：胃脘、上腹胀闷、隐痛、胀痛，情志烦郁，胃纳不佳，大便稀溏。次症：反酸嘈杂，口淡乏味，倦怠乏力。舌脉：舌淡红、苔薄白，脉弦或细、弱、迟、缓。符合主症2 项及以上（前2 项必备）加次症1 项，结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准符合以上诊断及辨证标准；年龄18～80 岁；近1 个月胃黏膜活检组织尿素酶试验Hp（+）；无严重精神性、器质性疾病或肝肾功能损伤；近1 个月未曾服用过试验内药物且无试验药物禁忌；患者神志清晰，自愿参与并知情同意本研究。

1.4 排除标准不能坚持按计划服药者、失访者、拒绝填写量表者；孕妇及哺乳期妇女。

1.5 一般资料选取2020 年10 月—2022 年10 月于广州中医药大学附属宝安中医院脾胃病科门诊及住院部诊断为肝郁脾虚证Hp 阳性顽固性DU 患者62 例为研究对象。使用随机数字表法分为对照组与试验组各31 例。研究期间试验组1 例因感染新型冠状病毒不能坚持服药，对照组1 例失访，予以剔除，最终试验组与对照组各30 例纳入。对照组男16 例，女14 例；年龄28～73 岁，平均（45.77±12.58）岁；平均病程（2.53±1.23）年。试验组男15 例，女15 例；年龄22～64 岁，平均（43.70±11.47）岁；平均病程（2.65±1.30）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组采用阿莫西林加雷贝拉唑治疗。阿莫西林胶囊（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，国药准字H44021351，规格：0.25 g/粒）早、晚餐后半小时各服1 g，连续治疗至第14 天后停药。雷贝拉唑钠肠溶片（成都迪康药业股份有限公司，国药准字H20040715，规格：20 mg/片）早餐前半小时服20 mg，共治疗6 周。

2.2 试验组在对照组基础上采用中药联合方组轮替治疗。单数日服用愈疡方，偶数日服用调神方，2 方轮替服用，连续治疗6 周。愈疡方处方：黄芪30 g，白芍20 g，仙鹤草15 g，当归、桂枝、乌药、醋延胡索、麸炒白术、茯苓、砂仁各10 g，炙甘草5 g。调神方处方：北柴胡、黄芩、党参、法半夏、麸炒枳实、白芍、厚朴花、百合、合欢花、木香各10 g，黄连2～3 g，茯神20 g，浮小麦、炒麦芽各30 g。由康美智慧药房中药饮片统一代煎配送，每天1 剂，分早晚2 次服用。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①疗效评估。治疗后第5 周复查胃镜以了解溃疡形态变化，进行疗效评估。②中医证候积分。分别于治疗前后评估2 组中医证候积分。主症（胁腹胀痛，情志郁怒，纳差，便溏）按无、轻、中、重分别计0、2、4、6 分；次症（反酸嘈杂，口淡乏味，倦怠乏力）按无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。计算每个样本的中医证候积分总分，即为主症积分与次症积分之和。③Hp 根除率。治疗后第5 周内镜下取胃窦组织2 块行尿素酶试验，若试剂由黄转红，说明pH 值升高，检测结果为阳性，反之为阴性。④不良反应。试验过程记录2 组有无过敏、头晕、恶心等不良反应。

3.2 统计学方法应用SPSS25.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《消化性溃疡中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》[9]拟定。临床治愈：溃疡疤痕愈合或无痕迹愈合；显效：溃疡达H2 期；有效：溃疡达H1 期；无效：内镜检查无好转者。愈显率=（治愈+显效）例数/总例数×100%；总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组胃镜疗效比较见表1。治疗后，试验组愈显率83.33%，高于对照组56.67%（P＜0.05）。治疗后，试验组总有效率96.67%，对照组总有效率93.33%，2 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组胃镜疗效比较例

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。治疗前，2 组各项中医证积分及总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组各项中医证候积分及总积分均降低（P＜0.05），对照组胁腹胀痛、情志郁怒、纳差、便溏、反酸嘈杂等中医证候积分及总积分均降低（P＜0.05），且试验组各项中医证候积分及总积分低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分（%）

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s）分（%）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别对照组试验组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30胁腹胀痛4.33±1.49 1.60±1.22①4.67±1.42 0.67±0.96①②情志郁怒4.60±1.67 2.93±1.55①4.47±1.63 0.87±1.14①②纳差3.20±2.27 2.27±2.01①2.33±1.83 0.87±1.25①②便溏3.00±1.95 2.53±1.48①3.07±2.08 0.87±1.37①②反酸嘈杂1.93±1.14 0.40±0.62①1.93±0.69 0.07±0.25①②口淡乏味1.57±1.10 1.50±1.10 1.50±0.90 0.40±0.56①②倦怠乏力1.23±1.04 1.20±1.10 1.40±0.97 0.33±0.48①②总积分19.87±4.78 12.19±4.47①19.37±3.55 4.06±2.08①②

4.4 2 组Hp 根除率及不良反应发生率比较见表3。2 组Hp 根除率、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2 组Hp 根除率及不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

DU 病变以十二指肠球部为主，黏膜破损通常仅累及黏膜下层，易愈合、恶变少，但容易伴发以黑便为主的出血，Hp 慢性感染、患有胃泌素瘤、持续精神刺激、长期使用烟酒及非甾体类抗炎药都会增加顽固不愈的概率[3，10]。DU 归属于中医学胃脘痛、胃痞病、泛酸范畴。病因涉及起居、饮食、情志等[8]。若素体脾虚，劳倦伤身，久病药毒损伤脾胃导致气虚失运、阳虚失养，会引起胃脘疼痛。本研究患者为肝郁脾虚证，一需强调健脾，DU 典型症状为规律性空腹痛，饥痛为典型中虚表现；二需强调疏肝，因肝木横逆，疏泄失司，胃酸犯溢；且肝克脾，肝气异常会导致脾病。DU 虚实夹杂，在Hp 无症状感染时以虚为主，当邪气久羁，气郁化热，热盛肉腐，热毒入血时则引发出血，此时DU 偏向于实证。邪之所凑，其气必虚，Hp 在脾胃虚弱时侵入定植，通过自身的免疫逃逸机制长期与机体共存，具有伏邪的特点[11]。少阳为伏邪转出的枢纽，且“少阳之胜，热客于胃，烦心心痛，目赤欲呕，呕酸善饥”[12]，少阳与DU 症状关系密切，为阻断伏邪化热，促进Hp 转出，需要清解少阳。本研究调神方为小柴胡汤合四逆散的加减方，能助Hp 转出少阳，方中黄芩、黄连、半夏、甘草、仙鹤草已被证实有杀灭Hp 的功效[13]。另添入厚朴、合欢花等疏肝解郁的药物。愈疡方为黄芪建中汤的变方，加入了乌药、延胡索以理气止痛，仙鹤草预防出血、补虚。在联合方组中，愈疡方重在调理形质的问题。形气神同调是愈疡方与调神方结合的理论基础。“神”狭义上是精神活动状态，“气”的内涵包括人体精微物质、以及新陈代谢在内的功能实现。神驭气，《素问》有“苍天之气清净，则志意治，顺之则阳气固”的记载，当情绪安定时，机体功能运转良好；气化神，《素问》同样提到“阳气者，精则养神”，当气充足的时候，神也能得到滋养；《黄帝内经》中提到“气合而有形”“形气外内之相应”，可知气会影响到形变，功能与形态具有一致性。

联合方组含义为治疗选用2 首或以上方剂，按一定顺序循环服用，实质体现了对疾病中有规律可循的复杂矛盾进行统筹兼顾的思想。中医传统上绝大多数用单方治疗，单方可以应对病程较短、病机简单、病位较少的情况。当病程迁延，病位转变，内生他邪的时候，需要标本同治。如民间“早金匮，晚六味”，叶天士“早补肾，晚健脾”，陈士铎要求病人交替服虚劳汤、杀虫神丹和六味汤来治疗痨病[14]，都是联合方组的表现形式，现山西门氏将这一方法运用较广。愈疡方和调神方属于日交替换方，从药物动力学来看，前1 天的方药改变了肠道菌群、神经递质等[15]，从而调整了人体体质状态，而人体体质状态改变可促进第2 天的另一种方药吸收率[16]。溃疡为“形病”，不良情绪为“神病”，各种不典型的消化症状为“气病”，中药联合方组交替内服，统筹兼顾，无论是形、神、气各层次都具有明确的疗效。

本研究结果显示，治疗后，试验组各项中医证候积分均低于对照组，提示中药联合方组轮替治疗可促进溃疡愈合、改善肝郁脾虚症状。减少酸分泌对于胁腹胀痛、便溏、反酸嘈杂有直接有益影响，而改善情志与胃纳方面，考虑是主要症状好转的间接影响导致。此外，试验组愈显率高于对照组，说明中药联合方组轮替治疗可提高疗效。本研究的不足之处为因中药剂型限制，不能对受试者施盲；试验样本较少，需要扩大样本量以明确试验组是否具有杀灭Hp 优势。

综上，中药联合方组轮替治疗顽固性DU，在溃疡愈合质量、中医症状改善方面均有较明显优势，在Hp 转阴方面有潜在优势，建议后期采用多中心、大样本、长时间的研究，为临床推广奠定坚固的研究基础。