环孢素A联合艾曲波帕口服治疗重型再生障碍性贫血临床效果观察

孙玉梅

济南市第五人民医院肿瘤血液科，济南 250013

重型再生障碍性贫血（SAA）是一种免疫介导的造血功能衰竭综合征，其特征是骨髓造血干细胞（HSCs）和造血微环境受损、骨髓脂肪变性和外周血异型增生［1］。如果得不到及时有效的治疗，90%的患者将在6 个月内死于感染和/或出血。SAA 目前尚未得到治疗，只能使用免疫抑制剂来缓解临床症状。环孢素A 是一种抑制T 淋巴细胞增殖的免疫抑制剂，是治疗SAA 的一种广泛使用的药物［2］。然而，临床试验反复表明，单独使用该药治疗SAA 疗效较差，与其他药物联用可提高疗效［3］。艾曲波帕能刺激残余干细胞增殖，促进造血，提高血液中血红蛋白水平，常用于治疗免疫性疾病［4］。研究表明，SAA 异常表达多种细胞因子，参与疾病的发展［5］。血小板生成素（TPO）能促进巨核细胞的增殖和产生血小板，并促进巨核细胞的成熟；粒细胞集落刺激因子（GCSF）是一种具有促进造血干祖细胞增殖作用的血液生长因子。GM-CSF 在造血发育过程中发挥重要作用，在造血发育过程中发挥重要调节作用［6-7］。2019 年5 月—2022 年7 月，我们采用环孢素A 联合艾曲波帕治疗SAA 患者39例，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年5 月—2022 年7 月在济南市第五人民医院肿瘤血液科接受治疗的SAA患者。纳入标准：①符合《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识 （2017 年版 ）》［8］中符合SAA的诊断标准；②年龄在18岁以上且资料完整，能积极配合，并签署知情同意书。排除标准：①存在先天性的精神异常、沟通障碍、认知障碍、孕妇、哺乳期妇女；②合并血液疾病、骨髓纤维化、先天免疫性疾病、恶性肿瘤疾病患者；③在3个月内曾接受激素类药物进行治疗。按照随机数字表法将其分为联合组与单一组各39例，联和组男20例、女19例，年龄（48.6 ± 2.1）岁，病程（8.5 ± 1.2）个月，BMI（26.4 ± 6.5）kg/m2；单一组男21例、女18例，年龄（49.0 ± 2.1）岁，病程（8.6 ±1.3）个月，BMI（27.8 ± 4.9）kg/m2，两组性别、年龄、病程、BMI等比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准（编号23-5-11）。

1.2 治疗方法 单一组接受环孢素A 软胶囊进行（德国 R. P. Scherer GmbHCo. KG 公司，生产批号：20190118，规格10 mg/粒）治疗，每天1 次，每次4 mg/kg，分2 次口服。联合组在单一组治疗基础上给予艾曲波帕（瑞士诺华制药有限公司，生产批号：20181105，规格25 mg/片）治疗，每天1次，每次3片。两组均治疗1个月。

1.3 观察指标及判定标准 ①临床疗效：根据英国血液学标准委员会标准［10］的治疗疗效评定方法，分为完全治疗反应（CR）、部分治疗反应（PR）、无治疗反应（NR）。CR：血红蛋白（Hb）＞100 g/L，血小板计数（BPC）＞100×109/L，中性粒细胞计数（ANC）＞1.5×109/L；PR：停止输血，血液指标改善，不满足SAA 标准；NR：患者在输血过程中未解除对血产品的输注支持，并且血气指标仍满足SAA的要求。治疗有效率=（CR+PR）/例数×100%。②血清指标、免疫细胞水平、血常规指标：抽取患者空腹肘静脉血4 mL，TPO、G-GSF、GM-CSF采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（试剂盒选购英国 Abcam 公司）检测；CD4+T细胞、CD8+T细胞采用流式细胞仪检测（选购上海土森视觉科技有限公司贝克曼 DxFLEX 流式细胞仪）；PLT、WBC、VEGF 采用全自动分析仪进行检测（选购瑞士Roche公司生产东芝GA800 生化分析仪）。③不良反应发生率：记录2组治疗后出现不良反应发生情况（血压升高、毛发增生、肝功能异常等）。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料符合正态分布以±s表示，比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 连合组CR 22 例，PR 15例，NR 2 例，总有效率为94.87%（37/39）；单一组CR 12 例，PR 17 例，NR 10 例，总有效率为74.36%（29/39），联合组治疗总有效率高于单一组（χ2=6.303，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS 比较 见表1。

表1 两组治疗前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS比较（pg/mL，± s）

表1 两组治疗前后血清TPO、G-GSF、GM-CFS比较（pg/mL，± s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别联合组单一组n 39 39 TPO治疗前121.47 ± 10.45 120.69 ± 10.31治疗后67.56 ± 4.15*△97.57 ± 6.39*G-GSF治疗前6.95 ± 0.79 7.08 ± 0.83治疗后23.56 ± 3.64*△11.34 ± 1.35*GM-CFS治疗前76.15 ± 6.58 76.26 ± 5.61治疗后185.56 ± 10.58*△141.56 ± 10.69*

2.3 两组治疗前后免疫细胞水平比较 见表2。

表2 两组治疗前后免疫细胞CD4+、CD8+ T细胞水平比较（%，± s）

表2 两组治疗前后免疫细胞CD4+、CD8+ T细胞水平比较（%，± s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别联合组单一组n 39 39 CD4+ T细胞治疗前36.60 ± 3.71 36.57 ± 3.79治疗后41.12 ± 3.24*△38.41 ± 3.09*CD8+ T细胞治疗前26.26 ± 2.14 26.21 ± 2.04治疗后21.12 ± 2.12*△23.39 ± 2.18*

2.4 两组治疗前后血常规指标比较 联合组与单一组在治疗前PLT、WBC、VEGF 差异均无统计学意义（P均＞0.05）；与治疗前相比，治疗后，PLT、WBC、VEGF 均有所升高（P均＜0.05）；治疗后，联合组PLT、WBC、VEGF 高于单一组（t分别为6.652、16.783、8.899，P均＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血常规指标比较（± s）

表3 两组治疗前后血常规指标比较（± s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05，与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别联合组单一组n 39 39 PLT（×109/L）治疗前23.31 ± 5.24 23.29 ± 5.18治疗后58.45 ± 5.03*△50.32 ± 5.74*WBC（×109/L）治疗前2.18 ± 0.36 2.21 ± 0.31治疗后4.75 ± 0.33*△3.14 ± 0.50*VEGF（pg/mL）治疗前70.24 ± 9.07 70.59 ± 9.75治疗后105.41 ± 8.64*△86.35 ± 10.21*

2.5 两组不良反应发生率比较 联合组血压升高2 例，毛发增生1 例，肝功能异常1 例，不良反应发生率为10.26%（4/39）；单一组血压升高1例，毛发增生1 例，肝功能异常1 例，不良反应发生率为7.69%（3/39），两组不良反应发生率相比差异无统计学意义（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 讨论

AA 是一种以全血细胞数目减少为主要临床表现的骨髓病。再获得性再生障碍性贫血其发生发展与机体免疫应答、干细胞释放、血管内皮细胞（INF-γ）过度激活、肿瘤坏死因子（TNF-α）生成及Tc 过度激活有关，从而影响骨髓前体细胞，诱发其凋亡，最终引起骨髓造血衰竭［9］。根据SAA 诊断和治疗指南，有合适供体的年轻患者（年龄＜35 岁）主要考虑造血干细胞移植，对于年老或没有合适的供体的患者，应以免疫抑制剂为主。但约30%的患者在使用免疫抑制剂情况下，会发生复发［10］。无法从上述两种疗法中获益的患者治疗选择有限。

环孢素 A 是一种免疫抑制剂，具有抑制T 淋巴细胞、促进造血功能的作用，还可促进肾脏中的促红细胞生成素的产生，起到改善骨髓造血功能的作用，对贫血有一定缓解作用［11］。然而，临床数据显示，单用环孢素A 治疗SAA 无效，而环孢素A、艾曲波帕联用可使疗效提高到90%以上［12］。艾曲波帕一种非肽类造血素受体激动剂，可刺激巨核细胞血小板生成，恢复血小板数量，增加骨髓细胞数量，对SAA 有较好疗效［13］。文献报道，艾曲波帕单独应用治疗特发性血小板减少性紫癜有效率为72%，但与环孢素A 联用疗效更好［14］。本研究结果显示，联合组的治疗有效率高于单一组，CD4+高于单一组，CD8+低于单一组，PLT、WBC、VEGF 高于单一组，差异均有统计学意义；联合组与单一组不良反应发生率比较差异无统计意义。说明艾曲波帕联合免疫抑制剂可提高临床疗效，改善患者的免疫功能，分析原因可能是因为环孢素A 是一种免疫抑制剂，通过抑制辅助T细胞，阻断其激活通路，降低骨髓造血功能；艾曲波帕能提高调节性T、B 淋巴细胞的数目，提高患者的免疫功能［15］。

TPO 对HSC 的稳态起关键作用，其水平受巨核细胞数量调控。随着骨髓巨核细胞数目的降低，TPO 含量的增加，AA 的病情随之加重。近年来研究表明，某些刺激因子参与AA 的发生，并可作为AA疗效的指标［16］。G-GSF 是一种由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞合成的造血因子，可促进粒细胞成熟和成纤维细胞生长［17］；GM-CSF 调节造血，有研究表明，AA 存在时细胞快速增殖会降低GM-CSF 水平，从而使患者的造血功能恶化［18］。本研究结果显示，联合组TPO 低于单一组，G-GSF、GM-CFS 高于单一组，差异有统计学意义，说明艾曲波帕联合免疫抑制剂用药有效。

综上所述，CsA 为基础的免疫抑制剂联合艾曲波帕治疗重型再生障碍性贫血能提高临床治疗有效率，改善血清指标、免疫水平，临床疗效较好。