引起葡萄膜炎的常见疫苗及发病机制

马春霞，周 健

(空军军医大学西京医院眼科，全军眼科研究所，陕西 西安 710032)

疫苗预防疾病是公共卫生领域最伟大的成就之一[1]，但随着疫苗的广泛应用及新型疫苗的不断问世，关于疫苗的不良事件也有报道。自人类发现研制出第一个疫苗——天花疫苗，已拯救了数百万人的生命[2]。尽管现代疫苗的副作用风险很低，但仍伴随着各种并发症的发生。关于接种疫苗后发生的葡萄膜炎，几乎所有的疫苗都有报告[3]。接种疫苗后葡萄膜炎的发病率为每年(8～13)人/10万人[4]。

接种疫苗不良事件的报告主要通过疫苗不良事件报告系统上报，该系统由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和疾病预防和控制中心共同管理，也可以报告给药物引起的眼部副作用国家登记处和乌普萨拉监测中心。2016年BENAGE等[5-6]使用medline文献搜索和三个监测系统的报告进行了全面回顾，共有289例注射疫苗引起的葡萄膜炎病例，其中乙肝疫苗(单独或联合)占47%、人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗占15.2%、流感病毒疫苗占9.7%、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)占7.3%、麻疹-腮腺炎-风疹(measles-mumps-rubella，MMR)疫苗占4.5%、水痘病毒疫苗(单独或联合)占4.5%、甲肝疫苗占1.7%。

接种疫苗后主要诱发前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎，包括特定的眼部综合征，如多发性一过性白点综合征(multilple evanescent white dot syndrome，MEWDS)、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变(acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy，APMPPE)或小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH)、视网膜血管炎等。大多数患者使用局部或者全身糖皮质激素治疗后都能恢复。葡萄膜炎作为一种威胁视力的炎症，早发现、及时治疗对患者极为重要，需要引起临床医生的关注和重视。以下对几种常见能够引起葡萄膜炎的疫苗进行阐述。

1 疫苗的分类

根据常见疫苗分类方法，将疫苗分为五类：减毒活疫苗、灭活疫苗、类毒素疫苗、多糖疫苗和亚单位疫苗。

减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性。将其接种到身体内，不会引起疾病的发生，但病原体可以引发机体免疫反应，刺激机体产生特异性的记忆B细胞和记忆T细胞，起到获得长期或终生保护的作用。与自然感染相比，会出现较轻的症状，但能够自愈，但也具有潜在的致病危险。大多数的减毒活疫苗仍保留一定的剩余毒力、免疫原性和繁衍能力，如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗等，可能在有免疫缺陷的个体诱导严重反应[7]。

灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活。灭活疫苗既可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成即裂解疫苗。灭活疫苗通常诱导较弱的免疫反应，因此，单一剂量往往缺乏长期免疫力，需要多次初始剂量或加强注射，如甲肝疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等。

类毒素疫苗是指一些经变性或经化学修饰而失去毒性但保留其免疫原性的毒素所制成的疫苗。毒性虽消失，但免疫原性不变，故仍然具有刺激人体产生抗毒素，以起到机体从此对某疾病具有自动免疫的作用。如破伤风类毒素、葡萄球菌类毒素、霍乱类毒素等。

多糖疫苗是指利用细菌表面的一些特异性多糖纯化以后制成的疫苗。多糖疫苗的免疫原性需通过加入适当的吸附剂来提高，也需要大量多次接种。

亚单位疫苗是利用微生物表面抗原制成不含有核酸、能诱发机体产生抗体的疫苗，其免疫原性往往低于完整的减毒生物体。从细菌或病毒培养物中，用生物化学和物理方法提取、纯化有效特异性抗原制成的疫苗，如流感疫苗等。

其他疫苗还包括载体疫苗、核酸疫苗、重组疫苗等。随着技术的不断进步，疫苗开发的最新方法包括将编码的病毒DNA或mRNA插入受体细胞，从而让宿主细胞产生明确的抗原，进而刺激保护性免疫[8]。mRNA疫苗显示了高效能的前景，并能以较低成本大量生产。

2 病理机制

一些疫苗可以作为免疫启动的触发因素，引起非传染性葡萄膜炎。疫苗引起的葡萄膜炎，与疫苗通过将淋巴细胞暴露于病原体特异性抗原而增强体液和细胞免疫反应有关；与病原体特异性抗原可触发T细胞介导的反应，启动适应性免疫和细胞记忆有关；与淋巴细胞过度激活、细胞因子表达和分子模拟等有关。

可能的机制有：①减毒活疫苗的活菌直接感染眼部组织结构。GUEX-CROSIER等[9]研究BCG对视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞的感染能力和细胞毒性作用时，通过光学显微镜观查RPE细胞与细菌的相互作用，发现BCG能够感染部分RPE细胞，并在细胞内复制直到细胞溶解。证实了BCG能够直接感染RPE细胞，从而引起葡萄膜炎。②疫苗的抗原与眼部的抗原结构相似，即抗原模拟，从而驱动免疫系统对“自我”作出反应，导致葡萄膜炎。GARIP等[10]研究了用BCG治疗膀胱癌患者，比较患者外周血T细胞对自身抗原的反应性与对结核分枝杆菌纯化蛋白衍生物的反应性，通过氨基酸序列比对发现结核分枝杆菌、BCG和视网膜抗原蛋白有同源性，表明抗原模拟是引起葡萄膜炎的一个潜在原因。③免疫佐剂，如铝盐、蛋白类、核酸类等，也可诱发免疫相关、疫苗相关的葡萄膜炎[11]。佐剂又称免疫调节剂或免疫增强剂，是疫苗的一种添加剂，佐剂与疫苗联合使用可以增强疫苗的免疫原性。含铝佐剂被广泛应用于美国许可使用的疫苗制剂中[12]，包括甲型肝炎疫苗。铝佐剂活性的关键是使炎症因子(包括树突状细胞)流入注射部位。这些细胞能够识别和处理外源抗原，并提供激活血浆细胞产生靶抗体所必需的共刺激分子[13]。流感疫苗接种后导致葡萄膜炎的机制是由疫苗添加剂引起的炎症所致[14]。④免疫复合物沉积介导的超敏反应，在许多感染性和全体性疾病中，伴随补体后续激活的免疫复合物沉积是葡萄膜炎发生的致病机制之一[15]。

3 临床特征

疫苗相关的葡萄膜炎可单独表现，也可与其他全身表现如关节炎、全身感染、副肿瘤综合征和眼外伤等同时出现。根据炎症所累及的解剖部位分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。前葡萄膜炎最常见，主要累及虹膜，轻者可自愈，重者需要行激素治疗；中间葡萄膜炎主要是睫状体及玻璃体炎症；后葡萄膜炎主要累及脉络膜及视网膜；全葡萄膜炎表现为前后节均受累。还包括特定的眼部综合征，如MEWDS、APMPPE或VKH综合征和血管炎。

前葡萄膜炎通常的临床症状为眼红、眼痛、视物模糊及眼前黑影等，主要体征为角膜后沉着物、前房细胞、前房闪辉及虹膜后粘连等。中间葡萄膜炎以突然或逐渐无痛性视力下降和眼前黑影为主要症状，眼部检查可发现睫状体扁平部雪堤样改变，玻璃体雪球状混浊、周边视网膜有新生血管和炎症表现。后葡萄膜炎眼部检查主要为视网膜炎、脉络膜炎、视网膜和黄斑水肿等。大多数患者在局部使用激素或不用激素治疗后葡萄膜炎治愈，但葡萄膜炎若不治疗，可出现并发性白内障、继发性青光眼、视网膜脱离和不可逆性视力丧失等并发症。因此对于葡萄膜炎，无论其累及部位或严重程度，都应积极治疗。关于葡萄膜炎的诊断尚无统一标准，治疗采用皮质类固醇联合睫状肌麻痹肌，通常有较好的疗效[3]。

4 常见疫苗引起的葡萄膜炎表现及治疗

4.1 乙肝疫苗

乙肝疫苗经FDA批准用于预防儿童和高危人群的乙型肝炎感染。从2016年开始的最全面的审查中，在BENAGE等[5]通过Medline文献检索和系统回顾报告的289例疫苗相关的葡萄膜炎中，乙肝疫苗是导致葡萄膜炎的主要原因。共报告115例(40%)葡萄膜炎只与乙肝疫苗有关。其中女性74例，男性39例，2例未知，平均年龄29岁(1个月～58岁)。接种疫苗与葡萄膜炎发病的中位数间隔为23 d(1～6年)，炎症的中位数持续时间为346(31～686)d。乙肝疫苗引起的葡萄膜炎的潜在机制可能主要为免疫复合物沉积介导的超敏反应和佐剂效应。FRAUNFELDER等[6]报告了1982—2009年32例注射乙肝疫苗平均3 d出现葡萄膜炎的患者，患者的平均年龄为29(1～57)岁，女性患者居多(女性24例，男性8例)，大多数患者葡萄膜炎发生在首次接种后，部分患者是二次接种后发生，也有部分是第三次接种后发生，还有若干患者在第一针和第二针或第一针和第三针后出现复发性葡萄膜炎。可能与免疫介导的迟发型超敏反应或增强免疫原性的佐剂有关。SOOD等[16]报告1例43岁的男性在接种乙肝疫苗3 d后出现双眼后极多灶性胎盘样病变，脉络膜增厚，浆液性黄斑脱离伴有听力损失、耳鸣等全身表现，被诊断为VKH综合征，给予局部及口服激素后患者视力基本恢复。乙肝疫苗引起的葡萄膜炎主要表现为后葡萄膜炎、视网膜炎和视神经炎等。

4.2 HPV疫苗

HPV疫苗是一种灭活疫苗，随着越来越多的女性意识到HPV疫苗的重要性后都选择接种，但HPV疫苗引起的葡萄膜炎并不罕见，在289例疫苗相关葡萄膜炎中有44例(15%)[5]。所有病例均为女性，平均年龄为17(11～29)岁，接种后葡萄膜炎平均发病时间为30(2～511)d，与HOLT等[17]收集的24例数据(平均年龄17岁，平均发病时间30 d)结果一致。HPV疫苗引起的葡萄膜炎确切的病因和发病机制尚不明确，有研究认为抗原模拟诱导的炎症性自身免疫反应可能是一种合理的解释。HPV疫苗的一些成分可能会变成抗原，这些抗原可以模拟由人类白细胞抗原识别的自身蛋白，然后在葡萄膜中触发炎性自身免疫反应。MICHAEL等[18]报告了一例13岁的女学生在接种HPV疫苗3周后出现双眼视神经炎，经过静脉注射皮质类固醇治疗后视功能恢复正常。可能与继发于炎症过程的T细胞活化后越过血脑屏障，引起Ⅳ型超敏反应，导致神经髓鞘的破坏有关[19]。HPV引起的眼部表现主要包括视乳头炎、视网膜炎、渗出性视网膜脱离、浆液性视网膜脱离、葡萄膜炎等，还兼有全身表现，如肾小管间质性肾炎葡萄膜炎综合征等[20]。

4.3 流感病毒疫苗

流感疫苗接种后引起的眼部免疫反应，有急性特发性黄斑病变[21]、VKH综合征[22]、APMPPE[23]、全葡萄膜炎[24]、MEWDS[25]、渗出性视网膜脱离[26]等的病例报告。疫苗佐剂诱发的过度活跃的免疫反应、自身反应和抗原模拟可能与流感疫苗引起的葡萄膜炎相关。MANUSOW等[27]报告了2例流感疫苗接种后全葡萄膜炎合并眼眶炎症综合征的患者。WILLIAMS等[28]报告了1例78岁女性，既往患有风湿性多肌痛病史(口服泼尼松龙治疗)，在注射流感疫苗8周后出现右眼前葡萄膜炎表现，右眼底荧光血管造影提示动脉血管炎，在原有治疗基础上加用局部激素治疗6个月后病情稳定。虽然流感疫苗接种是系统性血管炎的一个原因，但导致眼部血管炎较少见，因此当涉及视网膜动脉的眼部血管炎时了解患者的疫苗接种史极其重要。KNOPF等[29]报告了1例白内障术后患者出现了葡萄膜炎，在完全康复4个月后，注射流感疫苗后两周内，炎症复发，伴有黄斑囊样水肿和视力下降，表明疫苗不仅首次接种会引起炎症反应，而且还会使之前的炎症复发。

4.4 BCG

在289例疫苗相关葡萄膜炎中报告了21例接种BCG后出现葡萄膜炎，其中11例为女性，7例为男性，3例未报告性别。平均年龄60(13～85)岁。葡萄膜炎的中位数持续时间为72(35～514)d[5]。BCG是一种可以注射到膀胱内的疫苗，作为对浅表性膀胱癌的免疫治疗，在既往的多个病例报告中，接受BCG治疗的患者可能出现关节炎等全身症状，也会导致眼部并发症。BCG也可引起葡萄膜炎，多数研究表明与BCG直接感染RPE细胞，并在细胞内直接复制，导致细胞溶解和抗原模拟有关。葡萄膜炎多发生在BCG治疗膀胱癌患者之后[30]。HUGGINS等[31]也报告了1例接受膀胱内BCG治疗浅表性膀胱癌后出现双侧脉络膜视网膜炎的患者，但同时伴有单侧眼内炎，行玻璃体切除术和右眼视网膜活检，检测出牛分枝杆菌，抗结核治疗1个月后病情稳定。LLORENÇ等[32]研究了BCG在人RPE的感染能力和细胞毒性，结果显示BCG感染率在48 h达到峰值[CFU计数法为(16.0±5.7)%，显微镜检查法为(40.0±7.7)%，P=0.058]。同时报告了一例67岁的男子曾接受膀胱内BCG治疗膀胱癌，出现慢性、难治性、双侧葡萄膜炎伴黄斑水肿，在局部、全身使用激素和睫状肌麻痹肌后，炎症得到改善，但2周后出现复发，加用全身抗结核治疗3周后使用炎症得到迅速缓解。BCG治疗膀胱癌患者后的眼部表现还有VKH综合征、虹膜炎、全葡萄膜炎等[33-35]。虽然BCG在治疗膀胱癌患者眼部并发症较少，且对激素或联合抗结核治疗有较好的作用，但也有因发现较晚，延迟治疗而丧失视力的报告，因此对于此类患者治疗时，不仅要关注全身病情的变化，而且要密切关注到比较少见的并发症的发生，避免错失治疗时机。

4.5 水痘疫苗

水痘疫苗是一种减毒活疫苗，在报告的289例疫苗相关葡萄膜炎中，水痘疫苗接种引起的葡萄膜炎13(女7，男6)例[5]。平均年龄27.0(4.8～86.0)岁，主要表现为前葡萄膜炎、角膜内皮炎、角膜炎等。HWANG等[36]报告了1例63岁男性，有带状疱疹病毒性角膜炎、神经营养性角膜炎病史，在接种水痘疫苗2周后病情复发。该患者角膜中可能含有残存的病毒抗原，由于疫苗引起的细胞免疫增加，可能导致其复发。因此对于有带状疱疹病毒性眼病史的患者，应谨慎接种疫苗。Shingrix疫苗是一种新型用仓鼠卵巢细胞制成的水痘带状疱疹病毒减毒亚单位疫苗，含有用AS01B佐剂。HEYDARI-KAMJANI等[37]报告了1例56岁女性白人在接种Shingrix疫苗后双眼先后出现结节病性葡萄膜炎，可能与AS01B佐剂增加患者特异性免疫反应的活性，促进炎症反应作用有关，同时也与疫苗中存在含有少量动物细胞蛋白，通过分子模拟刺激自身免疫有关。RICHARDS等[38]也报告了3例用Shingrix疫苗后出现复发性葡萄膜炎，1例患者在接受该疫苗5 d后已经控制的多灶性脉络膜炎复发，给予强的松治疗2个月，未见复发性炎症。另外2例前葡萄膜炎患者在接种该疫苗后出现新的前段炎症，均给予局部糖皮质激素和全身抗病毒治疗后恢复。眼部炎症再激活的可能机制之一是细胞介导的对疫苗的反应与这种残留的病毒DNA发生反应，从而导致病毒性角膜炎或潜在的炎症的重新激活。对于水痘带状病毒疫苗接种后眼部不良反应还有视网膜坏死、高眼压等眼部等并发症[39-40]。

4.6 MMR疫苗

MMR属于减毒活疫苗，注射MMR疫苗引起的葡萄膜炎可能与多种机制有关，如抗原模拟的自我反应、眼部组织结构被减毒活疫苗活菌直接感染、疫苗被其他毒素感染等。在289例疫苗相关葡萄膜炎中，接种MMR疫苗后出现葡萄膜炎患者共13例，大多数为女性(女8例，男4例，1例未知)，平均年龄7.0(0.9～17.0)岁，发病时间中位数为21(3～145)d[5]。大多数表现为双侧或单侧全葡萄膜炎、白内障、视神经炎或伴有真皮血管炎的葡萄膜炎[41-42]。SUZUKI等[43]研究风疹病毒与Fuchs虹膜异色性虹膜睫状体炎(Fuchs heterochromic iridocyclitis，FHI)的关系，对14例(14眼)FHI患者及8例正常人进行了研究，通过计算Goldmann-Witmer系数(Goldmann-Witmer coefficient，GWC)，对14例FHI患者的房水标本和1例FHI患者的玻璃体进行分析，对9例FHI患者进行了巢式聚合酶链反应和培养分离RK-13细胞的病毒检测。所有病例均未行风疹病毒疫苗接种。结果显示10例FHI患者眼内有风疹病毒抗体合成，玻璃体的标本中风疹病毒抗体产生指数也较高(GWC=30.6)，所有对照组的GWC指数均低于可检测水平，9例风疹患者中有2例检测到风疹基因组，从9例FHI患者中分离出1例风疹病毒，表明风疹病毒可能是FHI发病的病因假设。

4.7 其他疫苗

报道的引起葡萄膜炎的疫苗还有甲型肝炎病毒、黄热病、狂犬病、伤寒等疫苗的单独或联合使用。有报告联合使用引起葡萄膜炎的组合有：乙型肝炎疫苗和甲型肝炎疫苗联合，甲型肝炎疫苗与脊髓灰质炎、伤寒、水痘、伤寒、黄热病等疫苗联合，HPV疫苗和MMR、破伤风疫苗联合，MMR疫苗与破伤风、白喉、脊髓灰质炎疫苗的同时应用[5，11]。新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染暴发流行对全球公众健康构成了严重威胁，也刺激了新疫苗的快速开发。在科学家对SARS-CoV-2特征进行深入研究后，SARS-CoV-2疫苗被快速研制出来，SARS-CoV-2类型几乎涵盖了目前疫苗研究的所有形式，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗(mRNA疫苗与DNA疫苗)等，在保证有效、安全的前提下已被广泛接种。自从SARS-CoV-2疫苗广泛接种以来，也出现了对该疫苗接种后眼部不良反应的报道，NG等[44]分析接种SARS-CoV-2疫苗后眼部并发症包括面神经麻痹、外展神经麻痹、急性黄斑神经视网膜病变、眼静脉血栓、角膜移植排斥反应、葡萄膜炎、中央浆液性脉络膜视网膜病变、VKH综合征和Graves病[45-52]。

5 结束语

尽管所有疫苗接种后都可能出现一些并发症，但根据所报告病例，发生严重眼部不良反应并不常见。疫苗相关的葡萄膜炎虽然很少见，但却是发生葡萄膜炎的一个重要病因，因此，无论是新发生的炎症还是复发的葡萄膜炎，详细的用药史对于原因不明的葡萄膜炎的患者是很重要的。疫苗接种后的葡萄膜炎可以是立即发生的，也可以是疫苗接种后延迟几个月后出现。早发现、及时治疗对其预后及转归很重要。疫苗对人类预防一系列疾病尤为重要，其好处远远超过可能出现的风险，不应因为引起的少见、潜在及可能的风险而中断或减少接种。关注到这一风险十分重要，要避免不能及时诊断使用疫苗后发生的葡萄膜炎，而导致错失治疗时机。