营养治疗在恶性肿瘤患者中的应用

张 欢,毛必静

(重庆医科大学附属第三医院肿瘤科,重庆 401120)

近年来,随着恶性肿瘤发病率的逐渐升高,营养不良等并发症发生率也呈现上升趋势,但肿瘤患者的临床营养治疗率低,甚至一部分患者死于营养不良,因此,肿瘤引起的营养不良急需引起患者及医护人员的重视。现针对恶性肿瘤患者营养不良的定义、发生原因、评估方法、营养治疗策略综述如下,并展望肿瘤患者营养治疗的未来。

1 我国恶性肿瘤患者营养状况现状

恶性肿瘤是全球主要死亡原因之一,随着人口增长、人口老龄化、环境污染、不良生活习惯或饮食习惯增加,相关风险因素增加,癌症发病率逐渐升高。据统计,2020年全球约有1 930万新发癌症病例,近1 000万癌症死亡病例[1]。根据数据显示,我国癌症发病率及死亡率持续升高,2022年我国约有237万例新发癌症病例和321万例癌症死亡病例[2]。恶性肿瘤已成为危害国民身体健康及社会、经济发展的主要疾病之一。由于恶性肿瘤是一种慢性消耗性疾病,肿瘤自身及放化疗治疗不良反应均可能导致患者进食减少,食物消化吸收障碍,持续性肌肉、脂肪减少而导致营养不良。

根据一项纳入全国80家三甲医院共47 488例恶性肿瘤患者的临床研究结果显示,肿瘤患者营养不良发生率为80.00%,然而68.78%的患者没有得到营养治疗[3]。考虑到我国有更多的恶性肿瘤患者的终末期治疗在基层医院,在真实世界中我国恶性肿瘤患者营养不良发生率会更高,治疗率会更低。而营养不良给患者带来的后果包括治疗费用增加、住院时间延长、生活质量下降、心理负担加重、并发症增多、病死率增加等。因此,在抗肿瘤治疗的同时应加强对恶性肿瘤患者的营养风险筛查,对存在营养不良的患者采取规范的营养治疗,减少营养不良导致的不良后果。

2 营养不良的定义

营养不良的诊断标准尚存在争议,根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性肿瘤患者营养治疗指南2021》的定义,营养不良指因能量、蛋白质及其他营养素缺乏,对机体功能乃至临床结局造成不良影响,包括饥饿相关性低体重、恶病质/疾病相关性营养不良、肌少症和虚弱症[4]。根据2015年欧洲营养和代谢学会发表的营养不良诊断标准专家共识,符合下述三条的任意一条均可诊断为营养不良：(1)体重指数(BMI)<18.5 kg/m2;(2)体重下降(任意时间非自主体重下降大于10%或超过3个月非自主性体重下降大于5%)伴BMI下降(<70岁BMI<20 kg/m2,≥70岁BMI<22 kg/m2);(3)体重下降(任意时间非自主体重下降大于10%或超过3个月非自主性体重下降大于5%)伴去脂重量指数降低(女性<15 kg/m2,男性<17 kg/m2)[5]。

3 营养不良发生原因

3.1恶性肿瘤自身消耗 人体正常细胞通过有氧代谢途径获取能量,能量利用率高,而肿瘤细胞可通过无氧糖酵解途径摄取能量,能量利用率极低,消耗大量营养物质。恶性肿瘤患者糖、脂肪、蛋白质代谢异常,正常细胞能量代谢有先后顺序,通常是先消耗糖,再消耗脂肪,最后消耗蛋白质。但人体患恶性肿瘤后能量消耗方式会变得混乱,可能会先消耗蛋白质,然后再消耗糖、脂肪,进而导致营养不良。此外,患癌症后机体一些细胞因子分泌增多,如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6分泌增多,刺激下丘脑的厌食神经元,导致患者食欲下降,甚至厌食[6]。

3.2抗肿瘤治疗的不良反应 肿瘤患者接受手术、化疗、放疗等治疗会导致或加重营养不良。消化系统恶性肿瘤患者接受手术治疗可导致部分消化器官缺失,影响进食和营养物质的吸收、消化。食管切除后切断迷走神经引起胃潴留、胃酸分泌减少,胃切除术后导致倾倒综合征、胃酸及内因子缺乏等,肠道手术可引起短肠综合征或电解质紊乱[7]。化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞,引起恶心、呕吐、腹泻、便秘等,影响患者进食和营养的吸收。放疗同样可引起一系列并发症,头颈部恶性肿瘤放疗可导致口腔黏膜炎,引起吞咽困难、口干、口腔疼痛、食欲下降等,腹部恶性肿瘤放疗可导致胃肠道黏膜损伤,引起腹痛、腹泻、血便等,影响营养的吸收。目前,分子靶向治疗已广泛用于治疗各种恶性肿瘤,而许多分子靶向药物,如表皮生长因子受体抑制剂埃克替尼、奥西替尼,血管内皮生长因子受体抑制剂安罗替尼、阿帕替尼均可导致口腔黏膜炎、口腔溃疡、疲乏、食欲下降等,影响患者食欲和进食量。

3.3心理因素 从确诊癌症到治疗癌症,肿瘤患者可能会经历复杂的心理变化,除面临对身体的挑战、治疗费用的压力外,还要忍受治疗过程的不良反应,这些均可能导致患者焦虑、紧张、恐惧、抑郁等,从而影响患者食欲,加重营养不良。

3.4高龄 我国人口老年化逐渐加重,老年恶性肿瘤发病率逐渐升高。由于老年患者饮食少、活动少、消化功能下降、身体基础代谢率低,且常合并心、肺基础疾病,更容易出现营养问题。有研究表明,老年恶性肿瘤患者营养不良发生率超过60%[8]。

4 营养风险筛查工具

目前,营养筛查和评估的量表有营养风险筛查2002(NRS2002)、主观整体营养状况评量表(PG-SGA)、营养不良通用筛查工具(MUST)、微型营养评估、微型营养评估简表等10余种[9]。现将最常用的前三种介绍如下。

4.1NRS2002 NRS2002是目前最广泛应用的营养风险筛查工具,要求入院24 h内完成。2016年美国消化病协会指南指出,NRS2002能同时考虑到营养状况和疾病严重程度,并在前瞻性随机对照研究中得到证实,是首选的营养风险筛查工具[10];同时,其也是欧洲肠内肠外营养学会、中华肠内肠外营养学会推荐作为住院患者首选营养风险筛查工具[8,11]。NRS2002包括BMI、近期体重波动情况、进食量、原发疾病严重程度、年龄5个方面,总分为7分。一项纳入128个营养治疗与结局的临床数据分析结果显示,当NRS2002评分≥3分表示具有营养风险,需进行营养治疗,NRS2002评分<3分则没有营养风险,无需给予营养干预,但住院期间需每周评估1次[11]。

4.2PG-SGA PG-SGA根据SGA修改而成,是专门为肿瘤患者设计的营养状况评估方法,美国肠内肠外营养学会推荐用于肿瘤营养筛选的首选方法[7]。其包括患者自我评估和医务人员评估两部分,内容包括体重变化、进食情况、症状、身体状况、疾病及其营养需求、代谢状态、体格检查7个方面,评估结果包括定量评估和定性评估两种,定性评估结果分为A(<4分,营养状态良好)、B(4～8分,中度或可疑营养不良)、C(>8分,重度营养不良)3个等级[4]。PG-SGA不仅能确定是否有营养风险,还可确定营养状况,方便对患者进行后续监测。一项临床研究表明,PG-SGA比NRS2002更适合用于评价营养状况[12]。

4.3MUST MUST是英国肠外和肠内营养协会提出的一种营养风险筛查工具,评估内容包括BMI、体重减少评分、疾病影响饮食评分3个方面,营养不良程度分为3个等级：0分为低风险、1分为中等风险、≥2分为高风险。高风险者需给予相应的营养干预[13]。MUST的优势在于,与NRS2002、PG-SGA比较,其更简单、明了,耗时短,适用于社区筛查。

5 营养治疗策略和方法

根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性肿瘤患者营养治疗指南2021》,肿瘤患者营养治疗应采取三阶梯营养治疗策略,经营养风险筛查与评估后营养治疗方法包括首先推荐全肠内营养,首选口服营养剂;若肠内营养无法满足营养需求则选择部分肠内营养联合部分肠外营养;若肠内营养不可行或不耐受则予以全肠外营养[4]。中国抗癌协会及中华肠内肠外营养学会推荐存在营养风险的患者采用“五阶梯疗法”,包括首先选择营养膳食教育与指导,然后依次向上选择口服营养补充、全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养,参照欧洲肠内肠外营养学会指南建议,若下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5 d时应选择上一阶梯[14]。

营养膳食教育与指导是在发现肿瘤患者存在营养风险时最佳及首选的治疗方案,主要包括营养咨询和心理干预,一项国外研究结果显示,营养膳食教育、心理干预可明显降低PG-SGA评分,降低患者死亡率[15]。

根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性肿瘤患者营养治疗指南2021》,采用估算法推测肿瘤患者每天所需能量,即卧床患者20～25 kcal/kg,活动患者25～30 kcal/kg[4]。人体每天所需营养素包括糖类、脂肪、蛋白质、水和电解质、微量元素等,肠内营养方案及肠外营养方案应根据患者身体情况、疾病情况尽量做到个体化营养治疗。由于肿瘤细胞代谢不同于正常组织细胞,肿瘤细胞通过无氧糖酵解提供能量,有氧代谢受到抑制,增加了葡萄糖无效消耗,肿瘤组织糖消耗量大,能量利用度低,营养流失增加[16]。故肿瘤患者的糖类、脂肪、蛋白质的供能比例会有所不同,非荷瘤患者肠内营养的糖类∶脂肪∶蛋白质的供能比例为(50%～55%)∶(25%～30%)∶15%,肠外营养为70%∶30%∶0;荷瘤患者肠内营养为(30%～50%)∶(40%～25%)∶(15%～30%),肠外营养为(40%～60%)∶(60%～40%)∶0[17]。

口服营养剂是肠内营养的一种常见手段,该方式安全、便捷、经济、并发症少,是大部分患者营养治疗的首选方式。有研究表明,口服营养剂中加入乳清蛋白能促进肌肉蛋白的合成,加入左旋肉碱或牛磺酸可增强食欲,改善恶病质[18]。基础研究证明,口服营养剂联合益生菌可改善直肠恶性肿瘤术后大鼠肠道屏障功能,降低促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的表达,升高抑炎性细胞因子IL-10 的表达,有效减轻炎症反应[19]。且有研究证明,加入益生元及膳食纤维能改善肠道菌群失调,降低感染率和死亡率[18]。一项纳入2 570例患者的研究发现,口服营养剂对肿瘤患者及术后患者均具有良好的疗效,患者体重增加更明显,身体恢复更好[20]。

目前,肠外营养推荐采取静脉同时输注脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等,即为全营养混合液,仅有葡萄糖和脂肪酸供能。葡萄糖和脂肪酸同时输注可使能量利用达到最佳状态,葡萄糖和氨基酸一起输注具有“节氮”功能[4]。目前,常使用的脂肪乳包括中/长链脂肪乳、结构脂肪乳等。一项共纳入58项随机对照试验的meta分析结果显示,补充含多不饱和脂肪酸的营养制剂可改善恶性肿瘤患者营养状况,降低C 反应蛋白、IL-6、TNF-α等炎症因子水平,改善患者营养状况[21]。常用的氨基酸溶液包括支链氨基酸、复方氨基酸等。有研究表明,补充外源性谷氨酰胺、精氨酸能改善化疗后的细胞免疫功能抑制,降低肿瘤患者感染发生率[22]。

6 展 望

近十几年来,肿瘤营养学迅速发展,在营养不良的诊断、评估、治疗方面取得了重大的进展。但仍缺乏前瞻性、大规模的随机对照研究探索营养治疗在抗肿瘤治疗中发挥的具体作用。已有基础研究证实,维生素的缺乏可导致免疫功能障碍,如维生素A通过肠道吸收后酶转化为视黄醇,而视黄醇参与了淋巴组织发育、免疫反应激活、体液免疫等多重免疫过程[23]。肿瘤患者营养不良常导致肠道菌群紊乱,而肠道菌群可直接影响抗肿瘤疗效。许多动物实验证实,补充有益菌或肠道菌群移植可提高肿瘤免疫治疗的敏感性。已有干预性研究和观察性研究证实,增加肠道益生菌在黑色素瘤、消化道肿瘤、非小细胞肺癌、肾癌、淋巴瘤等疾病中均有增强免疫治疗的疗效的作用[24]。而什么样结构的“肠道菌群组合”才能增加免疫治疗的疗效尚无统一认识,在未来用于免疫治疗的工程益生菌的设计开发将会成为营养干预的新热点。

此外,也应重视微量金属元素在肿瘤患者营养干预中的治疗。微量元素对人体十分重要,摄入过多或摄入不足均会引起人体病理反应。目前,已知的锌、硒、铜、铁等微量元素的摄入在适当范围内均对人体具有保护作用。近十年来,正常细胞的铁稳态与肿瘤中铁代谢的病理生理引起了广泛关注,许多基础研究证实了铁是影响肿瘤细胞增殖、调节肿瘤细胞周期的一种关键元素。铁剂通过与Wnt、信号转导和转录激活因子3、表皮生长因子受体、细胞外调节蛋白激酶1/2、Akt等信号通路或与原癌基因C-myc、抑癌基因p53、转录因子NRF2等的相互影响产生抑癌或促癌的作用。铁元素是肿瘤细胞存活的重要元素,但在动物实验模型中发现,使用铁螯合剂可减少乳腺癌细胞、肺癌细胞的远处转移病灶形成,在未来需要大量研究证明铁从营养物质转变为致癌物质的水平是否可量化[25]。硒是一种具有营养价值和毒理学特性的微量元素,从1960年开始有一些观察性研究称饮食中补充硒元素者患癌症风险更低。此后一些基础实验研究表明,硒具有抗肿瘤、抗氧化等多种功能,可抑制癌细胞生长。随后大型随机对照研究因此开展,旨在评估补硒是否可预防癌症,但一篇发表于2018年的Cochrane系统评价结果显示,通过纳入83项研究(其中包括10项随机对照研究及27 232名参与者),发现补充硒剂并不能降低总体癌症的发病率及死亡率[26]。微量元素硒对人体具有重要的生物功能,但稍高的硒含量可能有毒性风险,其安全范围需更多的研究确定。锌是人体必需的微量元素之一,具有淋巴细胞活化、增殖及免疫调节等作用。许多研究证实,乳腺癌、肺癌、头颈部癌患者血清锌水平较低,且已有研究证实锌缺乏可导致T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞、巨噬细胞功能障碍,从而削弱机体免疫功能,但若摄入过量锌则会带来免疫抑制作用[27]。而同样是人体必需的砷、镉、镍则被认为是增加癌症危险的1类致癌物。因此,微量金属元素的稳态与癌症的关系需更多地投入研究,同时,应大力支持相关检测技术的发展,质谱技术可对人体内维生素、微量元素等指标进行精准检测,为肿瘤患者的精准、个体化营养支持治疗提供了数据支撑。

引起肿瘤患者营养不良常与高静息态能量消耗和高分解代谢有关,但其相关机制复杂,且尚未研究清楚。肿瘤患者体内有高水平的炎症因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-1β、IL-10等和肿瘤来源的特异性代谢因子脂肪动员因子、蛋白水解诱导因子(PIF)等[28]。TNF-α可激活泛素E3连接酶-蛋白酶促进肌肉蛋白降解导致脂肪和骨骼肌减少[28];还可抑制脂肪细胞、肌细胞分化引起脂肪分解导致肌肉萎缩[29]。循环中的IL-6通过gp130与膜结合受体相结合形成异二聚体,进而激活Janus激酶/信号传导子与转录激活子通路,导致机体出现厌食、疲劳等[30]。有基础研究证实,脂肪动员因子通过激活激素敏感脂肪酶分解脂肪,增加产热,进而引发厌食和恶病质,而PIF通过作用于PIF受体而激活核因子-κB通路,抑制蛋白质合成、增加蛋白质降解[28]。此外,肿瘤患者常合并胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗、糖皮质激素、儿茶酚胺类激素、血管紧张素等内分泌紊乱,肿瘤细胞糖酵解增强、白色脂肪棕化均加重了肿瘤患者恶病质[28]。目前,已有许多临床研究针对高代谢的药物干预用于恶性肿瘤患者恶病质的治疗中,同时,也需要更多基础研究及临床研究阐明肿瘤患者高代谢的机制,需开展更多、更大样本量的临床验证试验。随着二代测序等技术的不断革新与发展,也期待新型的生物标志物或基因来揭示营养不良发生的分子机制,指导营养干预精准治疗的发展方向。