术后认知功能障碍的炎症病因学研究进展

李虹辰，陶利军

（1.内蒙古医科大学第一临床医学院；2.内蒙古医科大学附属医院麻醉科，内蒙古 呼和浩特 010030）

手术患者在术后的短时间内会发生不同程度的认知功能障碍，主要以意识认知、定向和睡眠等方面的紊乱为主，也是术后常见的一种中枢神经系统并发症，症状严重者甚至还会发生人格改变、焦虑及精神错乱等，对其认知功能造成严重影响[1-2]。术后认知功能障碍的发生率较高，多数情况下发生于老年术后的患者，术后认知障碍的病理过程涉及神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激和突触损伤等方面[3]。目前临床上对其研究的主要方向集中在“β 淀粉肽假说”和“中枢胆碱能假说”。然而，大量的相关研究显示，麻醉、手术、年龄和一些潜在的疾病或是导致术后认知功能障碍发生的独立危险因素，而创伤所引发的炎症反应在术后认知功能障碍的发生发展中同样占有重要地位[4-5]。本研究就术后认知功能障碍的概念和诊断、炎症病因学（炎症细胞因子、抑炎细胞因子、外周炎症反应、中枢神经系统炎症、炎症对神经元完整性的影响）等方面进行综述，通过探讨术后认知功能障碍手术相关的炎症病因学，以期为术后认知功能障碍的抗炎治疗提供一定的参考思路，现综述如下。

1 术后认知功能障碍的概念和诊断

术后认知功能障碍是手术后出现的急性或早期脑功能障碍，其特征是患者的认知能力下降，主要表现为患者在手术前没有精神疾病，术后发生大脑功能活动性紊乱，导致意识、定向、记忆、知觉、运动行为等方面功能障碍。研究显示，麻醉或手术前没有精神障碍的患者，在麻醉后出现持续性记忆力下降和思维、定向力障碍，难以持续专注于某件事情上，难以同时完成多件工作，以及难以回忆一些近期听到或读到的信息，同时伴随有社会活动能力的显著下降[6]。现如今临床上对术后认知功能障碍的诊断还没有统一的标准，多数需要通过一些量表的辅助对患者的认知功能进行评定，从而作出相应诊断，其中较多采用的量表包括蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、简易精神状态量表（MMSE）以及韦氏成人智力量表（WAIS）等[7-8]。

2 术后认知功能障碍的炎症病因学

炎症反应是指一系列有血管系统的活体组织（包括淋巴和血细胞）对损伤因子（如物理、化学、生物因子等）所进行的防御反应，是机体进行损伤与抗损伤的统一过程。适当的炎症反应对于机体具有一定的保护作用，但炎症反应过度发展，则会对机体造成各种不良后果。但不管炎症反应有多严重，炎症细胞因子和炎症细胞均在其发生发展过程中有所参与。炎症细胞因子包括：炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-2、IL-12、IL-8、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、集落刺激因子（CSF）等；抑炎细胞因子，如转化生长因子（TGF）、IL-5、IL-9、IL-4、IL-13、IL-10 等。一旦人体血脑屏障遭到破坏，则外周炎症细胞则可迁移至中枢神经系统，其可直接激活神经小胶质细胞，使神经小胶质细胞发挥炎症细胞功能的部分作用，最终导致中枢炎症发生，并对认知功能产生影响。

此外，神经炎症和小胶质细胞活化与认知功能障碍的发生密切相关，而神经炎症是由神经胶质细胞的活动介导的，也是通过神经胶质细胞的活动来调节炎症的。神经细胞有两种：一种是星形胶质细胞，一种是小胶质细胞。其中，星形胶质细胞在数量上占优势，其特点是具有多向分化的功能和丰富的血脑屏障通透性；而小胶质细胞则是中枢神经系统固有免疫细胞，其谱系与周围巨噬细胞类似，具有高反应性（表现为在感染、异物等刺激下可迅速激活并进入相关免疫反应途径）、多向分化和免疫调节功能。小胶质细胞在激活时会产生大量的细胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-17 等。而上述过度释放的炎症细胞因子，会激活脑内的一系列信号通路，包括与tau 蛋白的磷酸化和β 淀粉样蛋白聚集有关的信号通路，这一系列信号通路的过度激活，会导致脑内神经递质的正常传递及突触可塑性的改变，从而影响到患者的认知功能。尤其是海马区的IL-1 和其他炎症介质水平过高时，会导致患者在学习、记忆等相关方面出现障碍。而患者脑内的小胶质细胞炎症改变与突触可塑性、神经再生及情绪认知障碍密切相关，随着年龄的增长，小胶质细胞活化可增强应激反应，导致中枢炎症反应，进而导致认知功能障碍[9-10]。

2.1 炎症细胞因子

2.1.1 肿瘤坏死因子 -α TNF-α 主要产生于多核巨噬细胞，属于拥有广泛生物活性的一种细胞因子。一方面，TNF-α 可以对患者机体内部的免疫功能发挥调节作用，从而加速部分肿瘤细胞的死亡；另一方面，TNF-α 还能够对组织损伤、炎症反应、休克及其他生理反应的过程发挥介导的作用。中枢神经系统中产生的TNF-α 对人体的饮食、自主活动、睡眠、神经内分泌等都有重要的作用，还能对星形胶质细胞的增殖发挥刺激作用。在炎症细胞因子中，TNF-α 能够引起炎症细胞因子级联的启动及因子的扩增，其在炎症细胞激活和测量组织损伤中起着重要的作用。TNF-α 可以促进谷氨酰胺的兴奋性神经毒性损伤，促进周围炎症细胞因子的浸润，并扩大神经系统的级联炎症反应。TNF-α 可以通过刺激外周细胞因子的级联反应引起认知障碍，并且这种神经炎症反应和认知能力下降可以使用外周抗TNF-α 抗体来治疗，以防止炎症细胞因子如IL-1 的下游释放，从而减少术后认知功能障碍的出现[11]。

2.1.2 白细胞介素 -1β 手术创伤能够对神经胶质细胞发挥激活的作用，同时还能加速炎症细胞因子的释放，致使患者海马组织中的IL-1β 含量及炎症反应表达对应上调。近期有研究发现，IL-1β 参与机体神经炎症反应的调节，IL-1β 可以对淀粉样前体蛋白的合成发挥调节作用，还能够上调神经元核因子-κB（NF-κB）相关核复合物的表达，最终增强淀粉样前体蛋白的转录，中枢脑组织中的IL-1β 持续过度表达可能会导致认知障碍[12]。由上可知，随着患者机体内部的IL-1β 含量不断上升，能够导致其海马神经元凋亡，最终致使认知功能遭受到损害。

2.1.3 白细胞介素 -6 IL-6 是临床研究中重要的一种炎症细胞因子，参与免疫反应、炎症反应等多种病理生理过程，同时在中枢神经系统中，IL-6 通过多种信号通路，能够对细胞的生长、分化产生一定影响，此外，其还能够影响大脑的多项功能，包括记忆和学习能力。IL-6 主要表达于神经元和小胶质细胞，在脑组织损伤过程中发挥着双重作用。正常生理浓度或低水平表达的IL-6 在神经细胞中对神经元具有保护和促进修复的作用，但当IL-6 水平快速增高时，会导致神经元、胶质细胞及内皮细胞出现损伤。IL-6 还可以抑制海马神经细胞的增殖，改变海马神经元的数量，改变海马的形态，能够影响神经元的发育及突触的可塑性，从而导致认知功能障碍。生理性IL-6 是调控神经再生的关键细胞因子，有相关研究发现，阿尔茨海默病、帕金森综合征的发病过程伴随着外周炎症反应，IL-6 有可能与患者认知功能障碍程度有关，患者炎症反应表达显著高于正常水平且对认知功能也有较明显的影响[13-14]。

2.2 抑炎细胞因子

2.2.1 白细胞介素 -4 作为一种重要而有效的细胞因子，IL-4 主要由肥大细胞、辅助型T（Th）2 细胞、嗜酸性粒细胞及碱性细胞分泌，从而发挥免疫调节作用。IL-4 在免疫学中的作用获得广泛研究，近年来，越来越多的证据表明，其在维持大脑的正常功能中起着重要作用，例如学习及记忆等相关方面。郑新伟等[15]研究发现T 细胞来源的IL-4 是许多脑功能的重要参与者，IL-4 对慢性失眠患者是否患认知功能障碍均存在显著影响。综上所述，IL-4 在调节大脑的免疫功能、空间记忆学习、神经再生及神经系统障碍性疾病的发生中有着重要作用。

2.2.2 白细胞介素 -10 IL-10 作为许多抑炎细胞因子的代表，在整个抗炎过程中起着核心作用，是患者发生严重机体损伤后免疫抑制的重要原因，同时会增加机会性感染的易感性，并且其在认知和神经退行性功能中也起着重要作用。李英等[16]研究发现无论是在“生理性”还是“病理性”认知障碍的过程中，来自外周的抑炎细胞因子 —— IL-10 都参与了外周和中枢神经系统的复杂免疫调节反应，当这种双向调节被破坏时，就会导致睡眠、神经递质传递、细胞死亡、脱髓鞘损伤、血栓形成及血管内皮损伤风险的改变，并通过突触形成和神经元坏死进一步加速认知功能的下降。

2.2.3 小胶质细胞 小胶质细胞是神经系统的一种细胞，因其细胞体积小而得名，主要位于灰质内的神经元胞体附近，可以于脑白质中观察到小胶质细胞。小胶质细胞能促进神经系统的发育，促进神经元的存活，还可以调节中枢神经系统中神经元的数量。由于手术可导致外周炎症因子水平升高，引起神经小胶质细胞的形态学变化，导致神经小胶质细胞产生大量的细胞因子，并进一步诱导，包括氧自由基、溶酶体酶、一氧化氮及某些氧化物和其他信号分子的激活[17-18]。手术操作及麻醉的实施不仅会诱导炎症反应，还会使机体产生许多具有伤害性的变化，其中最主要的氧化应激反应也会进一步诱导或加剧神经的炎症反应，而破坏血脑屏障还会引起脑部细胞因子和相应的氧化因子的释放。血管内皮的活化也会使微循环紊乱更加严重，从而引起脑部血流的紊乱，而脑灌注则可能诱发术后认知功能障碍。

2.3 外周炎症反应手术虽然会对患者的身体造成一定的损伤，可以激发相应的免疫系统，让细胞因子产生反应，从而产生炎症介质；而脑内过度的系统性炎症反应又会引起炎症过程，同时，还可能出现神经毒性，从而对患者的神经系统造成影响，最终导致认知损害。在临床上常见的炎症细胞因子，比如IL-6、TNF-α、IL-18 及IFN-γ，已经被相关研究证明在系统性炎症和中枢炎症的形成中起到了非常重要的作用，会诱导患者的认知能力下降和认知功能损伤[19]。高迁移率族蛋白1（HMGB1）的作用在炎症信号通路中相对较为重要，术后体内超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等应激因子对应升高，导致机体出现氧化应激反应，致使HMGB1 的释放与激活。前期有相关研究证实，HMGB1 在脑内呈现出高表达，HGMB1 会诱导炎症细胞的增殖、成熟，进而引起慢性炎症，同时慢性炎症会对脑内神经造成损伤，进而影响认知功能[20]。手术、麻醉均可引起HMGB1 在海马区的高表达，HGMB1 水平可反映全身炎症程度，可预测炎症程度及术后认知功能障碍的发生率，外周血中HGMB1 水平与术后认知功能障碍的发展相关。由此推测，外周炎症状信号可能通过调控HMGB1 在脑内的表达，进而影响认知功能。

2.4 中枢神经系统炎症中枢神经系统是机体一种高度敏感的感受器，主要负责接受来自身体各个部位的传入信号，经信息处理后形成协调的运动信号，并将这些协调的运动信号存储在大脑中形成学习和记忆的神经基础。非炎症状态或者处于损伤状态下时，循环免疫细胞不能进入中枢神经系统，而具有特殊抗原呈递能力的树突状细胞在正常情况下似乎不存在。术后，小胶质细胞、骨髓源性巨噬细胞、肥大细胞和T 细胞在中枢神经系统中被激活，这些细胞分泌大量的细胞因子，进一步加重神经炎症反应。

血脑屏障调节炎症细胞和其他物质向中枢神经系统的运输，并可以监测周围环境 ；在炎症状态下，血脑屏障的完整性可能会受到一定的损害，炎症因子的水平也会相应增加。手术、麻醉均会致使患者的血脑屏障功能出现障碍，这可能是因为周围炎症因子（如HMGB1）引起的，但是，也有可能是由于中枢神经系统的炎症细胞因子分泌而引发的。在临床研究中，有证据表明，外周炎症细胞因子的增加主要是由于其破坏血脑屏障的完整性，导致神经炎症[21]。研究显示，神经炎症发展的初始事件是周围的炎症刺激和由此产生的功能障碍，以及随后导致炎症过程的血脑屏障内皮细胞的相应激活；炎症细胞因子在这一过程中起着重要作用，其作用方式可以直接由炎症细胞因子激活血脑屏障内皮细胞上的特定表面受体以及转运蛋白来表现，使其能够穿过血脑屏障，而这些炎症介质也可以通过心室周围的区域进入中枢神经系统，即使血脑屏障不存在或不连续[22-23]。血脑屏障功能障碍的标志物在手术后升高，并且与周围和中心炎症具有一定的关系；术后脑脊液中炎症标志物水平的增加，能够在心脏和非心脏手术中反复观察到，包括降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）和HMGB1，因此，能够认为这些炎症标志物的水平升高和认知功能障碍具有明显的关系；这也表明在手术患者中，外周炎症与中心炎症有关，并可能导致认知障碍。

2.5 炎症对神经元完整性的影响在患者的大脑中，有很多区域都参与了认知的过程，但海马体的功能对患者的学习和记忆的形成均起到了至关重要的作用。然而，海马体中有更多的炎症细胞因子受体，如IL-2 和IL-1 受体，其中IL-1 受体的生理水平在人体中优化记忆和学习过程中具有重要的作用，但其过高水平则和患者认知功能下降具有一定的关系，因此当患者机体内的炎症细胞因子水平系统性上升时，海马体则相较容易受到一定的不利影响[24-25]。另外小胶质细胞活性的主要表现在通过对活性氧和氮的产生或者释放进行诱导，也是免疫炎症反应感染的重要组成部分。由于其相对较低的抗氧化水平及对氧化物代谢程度的高度依赖，在手术治疗期间大脑容易受到因为炎症感染而导致氧化应激的影响，而如果存在长时间的氧化活化，则会对人体脑细胞的结构及神经功能产生不利的影响，进而增加认知功能障碍的发生风险[26-27]。

3 小结与展望

认知功能损害严重影响手术后患者的生活质量，加重患者的家庭和经济负担。炎症反应对患者的神经系统也具有重要的影响，在急性损伤后的修复中则需要炎症，但如果炎症持续没有恢复，手术后会就出现慢性损伤或自身免疫性疾病。目前尚不明确认知障碍的主要发病机制，虽然临床上，关于认知障碍与炎症反应之间关系的研究仍然处于一个前期的状态同时具有较多的不可知变量，但随着新研究结果不断地被发现，在对术后认知功能障碍患者的治疗中，支持抗炎药及神经保护剂具有一定潜在的治疗效果。另外目前的研究主要集中在一些典型的炎症细胞因子、神经胶质细胞，甚至炎症相关的标志物的探索中，希望能够为研究术后认知功能障碍炎症病因学相关的预防和治疗措施提供更好的依据和参考。