中性粒细胞与淋巴细胞比值在肝胆外科恶性肿瘤预后评估中的应用进展

陈霁，任海润，袁帅，孔俊杰，徐帅，刘军

1 山东第一医科大学附属省立医院器官移植肝胆外二科，济南 250000；2 山东第一医科大学第二附属医院妇科

目前随着环境的改变以及人们接触致癌物质的增加，恶性肿瘤的发生率也在逐步增加。研究发现，炎症与肿瘤的发生、发展密切相关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为全身炎症反应的监测指标，能反映外周血中性粒细胞与淋巴细胞的动态变化，并能体现炎症反应与免疫系统之间的平衡状态，可作为预测恶性肿瘤的主要指标。中性粒细胞可分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成，为肿瘤的发生、发展提供更好的微环境，进而导致肿瘤转移、复发［1］。再者，淋巴细胞在细胞活性素生长、毒性细胞死亡的过程中起至关重要的作用。当淋巴细胞减少时，毒性细胞生长加速，细胞活性素的生成相对减少。同时机体的免疫力也会相应下降，共同作用下将导致患者预后较差［2］。现已证实，NLR 为食管癌、肾癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗及预后评估的指标［3］，NLR 在某种程度上可反映肝胆外科恶性肿瘤（原发性肝癌、胰腺癌、胆囊癌）治疗效果及预后。现对NLR 在肝胆外科恶性肿瘤预后评估中的应用进展进行总结，旨在为改善肝胆外科恶性肿瘤的预后提供参考。

1 NLR在原发性肝癌预后评估中的应用

原发性肝癌在中国恶性肿瘤中排第4 位，其致死率却稳居全国前三。2020 年全球癌症数据报表显示，我国2020 年新增肝癌约41 万人，约39 万人死于肝癌［4］。目前原发性肝癌的预后评估依赖于肿瘤临床分期、淋巴结转移情况、肿瘤浸润深度等。但仅凭上述特征来判断患者的预后往往不准确，尤其是分期相对较晚的患者。同时，上述指标在术前评估中的价值有限，因此选择更为恰当的指标来判断预后尤为重要。

1.1 肝细胞癌（HCC） HCC 是原发性肝癌的主要组织学亚型，其占比约90%，各期HCC患者5年总生存率仅为18%［5］。HCC 发展迅速，预后相对较差，对人们的身体健康危害极大。肝炎病毒感染、糖尿病、脂肪肝、过量摄入乙醇等都是HCC 发生的危险因素，尽管目前甲胎蛋白（AFP）、有无血管侵犯等病理学指标可预测HCC 患者的预后，但是这些指标的特异度和灵敏度较差。NLR 作为一种新型炎症反应标志物，现已被广泛用于判断恶性肿瘤病情程度及预后。研究表明，HCC 患者的肿瘤分期与术前NLR有关，NLR 值越高的HCC 患者，肿瘤分期越晚，预后相对较差［6］。NLR＜3 患者的中位生存期、平均总体生存期分别为11、24.5 个月；NLR＞3 患者的中位生存期、平均总体生存期分别为6、12.1 个月［7］。研究显示，术前NLR 值较高患者的5 年总体生存率（14%～57%）明显低于术前NLR 值较低患者的5 年总体生存率（62%～84%）［8］。张明华等［9］研究表明，NLR 升高组总生存期和NLR 降低组总生存期分别为47.37%、71.43%，两者的无复发生存率（RFS）分别为36.84%、59.52%，数据通过多因素Cox 回归模型分析，进一步证实NLR＞3是影响HCC患者预后的独立危险因素。郑玉芬等［10］研究表明，NLR 最佳截断值为2.4时，高NLR组患者肝脏破裂的风险较高、肿瘤相对较大，且肿瘤数量相对较多。因此得出结论，术前NLR 值较高的HCC 患者术后的生存时间较短，预后较差。在此基础上孙林等［11］进行回顾性研究，再次证实术前NLR＜1.97 组肝移植术后复发率远低于NLR≥1.97 组，单因素Cox 回归分析提示，NLR与HCC患者肝移植术后复发有关，多因素回归分析提示NLR 为其术后复发的独立影响因素。JI等［12］对321 例肝切除的HCC 患者进行回顾性分析，当NLR 的最佳截断值取2 时，低NLR 组1、5 年的总生存率明显高于高NLR 组。多因素分析显示，NLR 是预测HCC 患者术后无病生存率和总生存期的独立危险因素。KWON 等［13］对1 960 例行活体肝移植的患者行回顾性分析，发现术前NLR 值≥2.85的患者，肝移植物易在早期出现功能障碍，术后1 年更易出现肝衰竭症状。同时，该项研究将NLR 与C 反应蛋白（CRP）、格拉斯预后评分（GCS）等炎性指标进行比较，发现NLR 对恶性肿瘤的预测作用强于其他指标，这代表着NLR 可以作为判断肝移植术后移植物功能的预测指标。当NLR 为最优截断值时，其对于早、中期HCC患者术后生存率有一定的预测价值。

1.2 肝内胆管癌（ICC） ICC 占所有原发性肝癌的10%～15%，近几年发病率呈上升趋势，病因多与胆道结石、慢性炎症以及胆汁淤积相关。ICC 患者早期缺乏典型临床表现，预后极差，手术切除是治疗ICC 的主要方式，但术后5 年的总体生存率仅为10%～30%［14］。影响ICC 患者预后的因素很多，其中炎症反应在ICC 发生、发展中扮演重要角色。有研究表明，NLR 是ICC 患者远期预后的独立危险因素。刘兵等［15］在研究中指出，低NLR 的ICC 患者无病生存期为16 个月，延长无病生存期可提高ICC 患者术后行放化疗的依从性，改善患者生活质量。刘建伟［16］指出术前NLR 值≥2.15是预测患者肿瘤复发和增加术后总生存时间的关键因素；当NLR≥2.15 时，ICC 患者肿瘤个数更多，直径更大，更易出现血管侵犯和淋巴结转移，影响患者预后。刘处处等［17］研究表明，将NLR最佳截断值定为2.5时，NLR较高组具有较差的总生存期以及较低的无病生存率，NLR 可作为ICC 患者术后远期预后的评价指标。蔡新雨［18］研究指出，ICC 患者NLR 与病理分期及淋巴结转移相关，其中低NLR 组主要以Ⅰ、Ⅱ期为主，高NLR 组主要以Ⅲ、Ⅳ期为主。同时高NLR 组的ICC 患者发生淋巴结转移的概率高于低NLR 组。可见，NLR 是影响ICC 患者预后的重要指标。张自飞等［19］研究结果显示，术前NLR 值和术后第3 天的NLR 值可作为ICC 患者总体生存率的独立影响因素。近期国内的一项回顾性分析发现，当NLR最佳截断值取3时，高NLR值组和低NLR值组ICC患者的中位等生存时间分别为8、17 个月，1 年生存率分别为42.9%、66.7%，NLR＞3 为胆管结石相关的ICC 患者预后的关键因素［20］。需要指出的是，以上研究存在不同的地域、人群、研究方法等客观性差异，且不同的研究可能存在局限性。

2 NLR在胰腺癌预后评估中的应用

胰腺癌的恶性程度极高，由于早期起病隐匿，缺乏临床症状，早期胰腺癌的诊断极其困难，约80%的患者在确诊时已经处于中晚期或伴有转移灶。根据2020 年全球癌症流行病学数据库数据显示，胰腺癌的发病率占全球癌症的第12 位，死亡率位于第7位［4］。目前糖类抗原（CA199）在胰腺癌辅助诊断及预后中的意义已经明确，但它的灵敏度和特异度限制了其在临床中的应用。CA199在临床应用时会受到非胰腺癌疾病、感染、高胆红素血症等因素干扰，出现假阳性结果。再者，其表达依赖于Lewis 血型抗原的表达，Lewis阴性患者可能会导致CA199的检查假阴性，而中性粒细胞可以产生活性氧，这是DNA 损伤的关键，也是癌症进展和发展的标志，因此炎症指标的应用可在一定程度上提高诊断率。研究表明，术前NLR 值与胰腺癌的短期生存率、手术预后有很大关系。

罗熙子等［21］将3组患者的NLR联合CA199检测结果进行分析，结果表明胰腺癌组的NLR 水平高于胰腺良性疾病组和健康患者组。当NLR 的最佳截断值取2.656 时，可鉴别胰腺良恶性肿瘤（灵敏度为65.4%、特异度为74.6%）。GU 等［22］发现，术前结合患者的年龄、CA199、NLR、血小板与淋巴细胞比值（PLR）对识别胰腺的良恶性肿瘤具有重要意义，其中NLR 用于识别胰腺良恶性肿瘤的价值更大，曲线下面积可达0.924。有学者认为，NLR 对于胰腺癌的分化程度具有较高的敏感性，可联合CA199 用于胰腺癌的诊断。国外研究表明，在72例接受根治术后的胰腺癌患者中，术前NLR＜5和NLR＞5患者的中位生存时间分别为52、12个月［23］。术前NLR≥2.4组的1 年生存率为64.5%，NLR＜2.4 组的1 年生存率为73.5%［24］。针对复发的胰腺癌患者，高NLR 代表着较短的总生存期。并且NLR 值较高（＞5）的患者从复发到总生存期的中位数仅为5 个月，NLR≤5 的患者为12.7 个月。接受过新辅助化疗、外科手术的胰腺癌患者，NLR＞5 是影响总体生存率的不良预后指标［25］。李宛成等［26］的Meta 分析进一步证实，对于术前NLR 值较高的胰腺癌患者，术后的总生存期及无病生存期较术前相比明显缩短，因此术前NLR 值是评估胰腺癌患者预后的潜在指标。IWAI 等［27］发现，NLR 是无法手术切除胰腺癌患者的独立预后因素，并且更优于PLR 及C 反应蛋白与白蛋白比值（CAR）。任瑾等［28］以NLR=2 为界将胰腺癌患者分为两组，发现高NLR 组患者预后更差，术后中位生存时间更短，总生存率更低。这说明NLR 值与接受手术的胰腺癌患者预后明显相关。有研究发现，NLR 也可以作为接受化疗的胰腺癌患者进行预后评价的指标。接受化疗的晚期胰腺癌患者在治疗1个周期后，NLR 值降低范围、治疗时间、总体生存率均比持续性NLR＞5 的患者高。这说明NLR 可作为评判接受化疗的晚期胰腺癌患者预后的指标［29］。但该研究并未指出不同化疗药物的选择对胰腺癌患者的预后影响，仍需进一步研究。

3 NLR在胆囊癌预后评估中的应用

胆囊癌属于少见恶性肿瘤，但具有很高的病死率，预后较差，手术是唯一的根治性治疗方法。胆囊结石、肥胖、胆管异常等均是胆囊癌发生的主要危险因素。随着社会生活质量普遍提高，晚期胆囊癌的发病率逐步升高，可达79%。胆囊癌的早期症状不明显，而且易转移，其5 年总体生存率仅为2.7%～20.1%［30］。

曹化毅［31］研究结果显示，NLR 诊断胆囊癌的界限值可为2.1，该界限值特异度为0.767，约登指数为0.53，灵敏度为0.783。因此，有胆囊癌高危因素的患者能够通过定期监测NLR 的变化来对胆囊癌进行早期诊断及筛查。贺双［32］研究结果表明，低NLR 组与高NLR 组的总体生存率间的差异有统计学意义，低NLR 组和高NLR 组的中位生存时间分别为31、16 个月，这说明低NLR 组的预后优于高NLR组。再者高NLR 组的3 年总体生存率与低NLR 组的3 年总体生存率分别为4.5%、39.5%，进一步说明NLR 是影响胆囊癌预后的重要因素。鲍建亨等［33］的研究表明，当NLR≥4.33 时，患者的预后相对较差，Cox 回归模型发现NLR≥4.3 与患者较差的预后存在显著相关性。ZHANG 等［34］通过对247 例术后的胆囊癌患者病例资料分析得出，NLR 是评估胆囊癌患者预后的独立危险因素。BEAL 等［35］研究发现，NLR 与胆囊癌患者预后相关，并且其预测的最有意义切点为NLR=5。高恒毅等［36］研究显示，高NLR 组和低NLR 组的5 年生存率分别为27.6%、70.9%，单因素分析结果提示NLR 是影响胆囊癌预后的独立危险因素。虽然以上研究均指出了NLR在评估胆囊癌患者预后方面的意义，但是以上研究大多为回顾性研究，有一定的发表偏倚及选择偏倚，仍需大量研究来证实NLR 在评估胆囊癌患者预后中的临床作用。

肿瘤的发生、发展往往都伴随着炎症反应，炎症反应也能够反映肿瘤患者的预后。外周血细胞检查在临床上属于常规的检查方式，方便且较经济。将NLR 用于判断肝胆外科恶性肿瘤患者预后情况的一项参考指标，并不会增加患者的经济及心理负担。NLR 作为一种较为敏感的炎症反应标志物，可帮助临床医生早期判断胰腺癌、原发性肝癌、胆囊癌等疾病的严重程度及预后情况。目前已有大量的研究证实，NLR 与肝胆恶性肿瘤相关，但其研究结果并未用于临床。各种研究的NLR 最佳截断值具有一定差异性，且纳入研究中患者的临床及病理学特征相差较大，因此需通过更多样本及更精确的研究来明确NLR在肝胆外科恶性肿瘤中的应用价值。