《CSCO 甲状腺髓样癌诊疗指南2022》指南解读：各国指南比较与临床相关问题思考*

税春燕，李超

610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 甲状腺-口腔颌面外科

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的罕见神经内分泌肿瘤，其诊断及治疗策略与来源于滤泡细胞的分化型甲状腺癌存在差异。虽然MTC 发病率低，却是一种极具侵袭性的甲状腺恶性肿瘤。RET 基因突变，即包括胚系及体细胞RET 基因突变与MTC 的发生发展有关，并且与MTC 生物学行为及预后密切相关［1］。MTC 在早期具有良好的预后，但一旦发生转移，患者的预后显著变差。为了改善MTC 患者的生存前景，早期诊断和及时治疗管理至关重要。当前，MTC 实验室诊断领域正经历蓬勃发展，超声检查仍然是MTC 的主要影像筛查方法，但未来的发展潜力主要集中在核医学技术上。手术治疗一直被视为治疗MTC 的首要方法，然而对于晚期进展性MTC 的管理仍然面临挑战。尽管MTC 管理指南已在国际上由多个协会发布、更新，但各大指南之间仍存在差异。本文基于我国首部MTC 诊疗指南，通过与美国、欧洲、日本、英国4 个国家7 个协会关于MTC 诊治共识指南比较，探讨MTC 个体化诊疗过程中面临的临床关键问题，旨在为规范化MTC 诊治提供参考。

1 MTC 的流行病学、生物学特征及预后

在过去的30 年里，甲状腺癌的发病率急剧上升。根据全球癌症统计报告，2020 年全球新诊断的甲状腺癌病例数达到了586 202 例，占所有癌症病例的3%［2］。甲状腺癌发病率呈上升趋势的主要原因是乳头状癌发病率的增高，然而在其他类型的甲状腺癌中，没有观察到如此显著的发病率增加［3］。自20 世纪80 年代以来，MTC 的发病率增加了50%以上，但其在甲状腺癌总体发病率占比中却呈现逐步下降趋势［4］。根据SEER 数据库数据，MTC 在美国甲状腺癌中仅占1%～2%，明显低于过去通常引用的3%～5%的比例［2，5］。

MTC 可分为散发性（约占病例的75%）和遗传性（约占MTC 病例25%），根据是否合并其他内分泌肿瘤，如嗜铬细胞瘤或甲状旁腺增生/腺瘤［即多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）2］将遗传性MTC 划分为家族性MTC（familial medullary thyroid carcinoma， FMTC）、MEN2A 和MEN2B三种亚型［6-7］。FMTC 亚型主要表现为孤立性病灶，而MEN2A 通常在不同年龄段表现出主要与嗜铬细胞瘤和/或甲状旁腺腺瘤症状相关的MTC，MEN2B是MEN2 的一种相对罕见但具有临床侵袭性且预后最差的遗传型MTC［5］。

MTC 的生物学行为不同于分化型甲状腺癌，其预后主要与疾病分期相关。对于肿瘤局限于甲状腺内者，其10 年生存率达95.6%；而出现区域淋巴结受累者10 年生存率降低至75.5%；若患者出现转移，10 年生存率仅为40%，且中位生存期为3.2 年，因此早期诊断会对这些患者的治愈和生存产生积极影响［8-9］。

2 本文比较的MTC 诊治指南

尽管世界各国均已为MTC 的规范化诊疗制定相关诊治指南，但由于MTC 发病率低，缺乏高质量的循证医学证据支持，各国指南之间尚存在争议。本文就目前MTC 临床诊治中存在争议的问题（表1），结合目前国际上证据级别相对较强的指南进行对比。文中指南选择主要包括：①美国甲状腺协会 （American Thyroid Association，ATA）2009 年指南及2015 年修订版指南［5，10］；②美国国立综合癌症 网 络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 2023 年指南［11］；③美国临床内分泌学家协会和美国内分泌外科协会（American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons，AACE/AAES）的指南［12］；④英国甲状腺协会（British Thyroid Association，BTA）2007 年指南［13］；⑤欧洲肿瘤内科学会 （European Society for Medical Oncology，ESMO）2019 年指南［14］；⑥日本内分泌外科医师协会（Japan Association of Endocrine Surgeons，JAES）2020 年修订的甲状腺肿瘤管理临床实践指南［15］；⑦中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2022年指南［16］。

表1 不同指南之间主要争议的问题Table 1.Major Controversies between Different Guidelines

3 对MTC 的诊断及术前评估比较

所有指南一致认为，直径大于1 cm 的甲状腺结节都应进行评估，包括颈部超声检查、甲状腺功能检查以及超声引导的细针穿刺细胞学等检查，但是对于是否应在所有甲状腺结节患者中常规测量血清降钙素（calcition，Ctn）方面存在不同意见。BTA、NCCN 指南认为，只要术前怀疑诊断为MTC，无论是细针穿刺细胞学结果阳性或有MTC 家族史还是同时存在其他内分泌肿瘤，都应测量血清Ctn。而在这种情况下，血清Ctn 测定并不是单纯用于诊断，更重要的是为术后监测Ctn 值变化提供基线指标［11，13］。而CSCO、ATA 关于甲状腺结节管理指南不支持或不反对常规血清Ctn 检测［2，9，16］。相比之下，欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）实践指南则明确指出，应对所有甲状腺结节群体进行血清Ctn 测定，因为它可能比细针穿刺细胞学更敏感，可以提供MTC 早期诊断从而改善其预后［17］。尽管血清Ctn 水平测定是诊断MTC或监测MTC 复发、转移的动态生化指标，但其测定值受多种因素影响而存在假阳性结果的风险，如在有神经内分泌肿瘤异位、使用质子泵抑制剂、肾衰竭、妊娠和甲状腺功能减退症等情况下都可能观察到血清Ctn 水平非病理性升高，因此临床医生需要注意鉴别［18］。

病理检查是诊断MTC 的金标准，但某些病例在细胞学检查下表现出形态异质性，导致MTC 术前诊断仍然具有挑战性，因而细胞学检查联合穿刺标本中的Ctn 值测定或许是诊断MTC 的更准确方法［2，19］。因此，2015 年修订后的ATA 指南、2022 年CSCO 指南均建议，当细胞学检查不确定或提示可疑MTC 时，推荐同时测量穿刺洗脱液Ctn（fine-needle aspiration Ctn，FNA-Ctn）。 但 是由于FNA-Ctn 检测方法的差异性，无论是ATA 指南还是CSCO 指南均未推荐统一的、固定标准的Ctn 临界阈值［2，16］。

各大指南对于MTC 的影像学评估均推荐超声为首选影像学检查，不推荐CT/MRI 用于人群MTC常规筛查，但对于超声检查提示颈部晚期病灶或颈部淋巴结转移或有远处转移迹象者，颈/胸/腹部增强CT、增强MRI、骨扫描等影像学检查均被NCCN、CSCO、ATA 推荐用于评估肿瘤原发灶及转移灶情况［2，10-11，16］。由 于18F-DOPA PET/CT、18F-FDG PET/CT 检测MTC 转移灶的灵敏度低于其他成像方法，因此不作为此类患者首选筛查手段，仅在NCCN 指南中存在N1 或血清Ctn ＞ 400 pg/mL 或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）水平升高、 ESMO指南中存在Ctn ≥500 pg/mL 以及CSCO 指南中Ctn ≥500 pg/mL 或术后CEA/Ctn 显著升高/倍增时间＜ 12 个月的MTC 患者推荐使用上述方法作为疾病评估［11，14］。

4 对MTC 基因检测和遗传咨询的比较

几乎所有遗传性MTC 中均检测到胚系RET基因突变，这种突变也发生在6%至10%的散发性MTC 患者中［1-2，20］。而与野生型MTC 相比，携带体细胞RET 基因特定位点突变（如RET M918T突变）的MTC 通常与更强的侵袭性生物行为相关［21］。因此，目前所有诊治指南推荐针对新诊断MTC 或临床疑似散发性MTC 患者进行RET 原癌基因突变检测，同时建议对已知亲属中患有遗传性MTC 的儿童和成人进行筛查，并获得专业的遗传咨询。由于没有充足的证据支持对MTC 患者进行体细胞RET 基因特定位点突变常规筛查，因此大部分指南并未对此给予推荐意见，仅在2019 年ESMO 指南、CSCO 指南中选择性地建议，如果计划对晚期MTC 患者进行高选择性RET 抑制剂治疗，则需要对接受靶向治疗者进行体细胞RET 突变检测［14］。

5 对MTC 初始外科手术治疗的比较

所有指南都认为，外科手术是治疗MTC 最有效且唯一可能治愈疾病的手段。目前NCCN、ATA、BTA、ESMO、CSCO 等指南均推荐无论是散发性或遗传性MTC，其初始治疗程序是行全（或近全）甲状腺切除术和/或中央区淋巴结清扫术。而2020 年日本内分泌外科医师协会修订的甲状腺肿瘤管理临床实践指南认为，对于仅位于单侧腺叶的散发性MTC，由于甲状腺全切除术在改善肿瘤预后方面相对于部分切除术的优越性尚未得到证实，同时甲状腺全切可能增加手术并发症发生率，并且需要终身补充左旋甲状腺素片，因此该指南对此类患者建议行腺叶切除术（表2）［15，22-23］。

表2 甲状腺髓样癌初始原发灶切除范围比较Table 2.Initial Primary Tumor Resection Margin in Medullary Thyroid Cancer

对于颈部淋巴结的处理，各国指南对于术前超声提示无淋巴结转移证据（即cN0）的患者是否进行预防性侧颈清扫术尚存在争议（表3）。而对于中央区淋巴结的处理，除NCCN 指南、ESMO 指南外，大部分指南建议无论MTC 病灶大小、是否单灶或多灶、是否有影像学提示淋巴结转移征象，均应同期行中央区淋巴结清扫（表4）。

表3 甲状腺髓样癌初始侧颈淋巴结处理比较Table 3.Initial Lateral Neck Lymph Node Management in Medullary Thyroid Carcinoma

表4 甲状腺髓样癌初始中央区淋巴结处理比较Table 4.Initial Central Lymph Node Management in Medullary Thyroid Carcinoma

6 遗传性MTC 预防性切除甲状腺的比较

在欧洲和美国，部分指南建议MEN2B 儿童遗传性MTC 在1 岁之前进行甲状腺全切除术，对于MEN2A 则建议在5 岁之前进行甲状腺全切除术［24-25］。在2015 年修订的ATA 指南中根据新的MTC 危险度分级，对遗传性MTC 儿童行预防性甲状腺切除提出建议，对携带RET M918T 突变的ATA-HST 分类患者，建议出生第一年行预防性甲状腺切除，对于ATA-H 分类的儿童建议5 岁前行甲状腺切除术；对于ATA-MOD 分类的儿童，建议自5 岁起定期常规体检、颈部超声检查、监测血清Ctn，同时根据血清Ctn 变化水平决定是否行预防性甲状腺切除。尽管中国CSCO 指南与美国ATA 指南推荐意见基本保持一致，但由于缺乏有力的文献数据支持，且缺乏相关法律条例保护以及医学伦理限制，因此对于最高风险分层的遗传型MTC 儿童是否采取预防性甲状腺切除尚未获得统一的推荐意见。

7 对MTC 术后长期监测的比较

各大指南针对MTC 术后管理策略均取决于术后血清Ctn 和CEA 水平监测以评估残留病灶或复发病灶。由于MTC 患者血清Ctn 下降缓慢，Ctn 水平可能在短时间内无法达到最低点，因此术后测定血清Ctn 水平的时机选择至关重要［26］。ATA 指南建议术后3 个月测定血清Ctn 和CEA 水平，ESMO和NCCN 指南建议分别在手术后30～60 天和2～3个月进行血清Ctn 和CEA 测定，同时还可选择颈部超声进行术后评估［2，10-11，14］。由于动态风险分层已在分化型甲状腺癌中显示出显著的临床价值，因此针对MTC 术后监测也开发相应的动态风险分层，以根据对治疗的反应和肿瘤的生化学指标（包括血清Ctn 和CEA 水平的变化）重新评估MTC 初始治疗后风险，并提供比TNM 分期更有用的实时预后信息［27-29］。

8 结 语

MTC 是一种罕见的神经内分泌恶性肿瘤，外科手术仍然是其唯一可能治愈疾病的治疗手段，其中甲状腺全切除术并至少伴有中央区淋巴结清清扫是大多数指南推荐的主要治疗方法。由于MTC 发病率低，导致高质量证据很少，同时肿瘤特殊的生物学行为和各大指南针对MTC 临床实践存在差异，导致临床医生对此类肿瘤的诊断和治疗仍然缺乏共识。虽然各大指南间对MTC 处理存在差异，我们仍需进一步研究来提高对MTC 个体化管理，但现行行业指南对于实现MTC 多学科、全程化管理依旧是目前MTC 规范诊治的重要参考依据。