解毒化瘀温阳法重建HBV相关肝衰竭免疫平衡的探索与实践

舒发明， 黄 英， 毛德文

1 广西中医药大学第一临床医学院， 南宁 530200； 2 广西中医药大学第一附属医院肝病科， 南宁530023； 3 广西中医药大学附属国际壮医医院中医科， 南宁 530001

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要临床表现的一组临床症候群［1］。该病临床治疗难度大，治疗费用昂贵。在我国肝衰竭主要由HBV 感染引起，其中以慢加急性肝衰竭常见［2］。目前HBV相关肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，原则上强调早期诊断、早期治疗，采取相应的病因治疗和综合治疗措施，并积极防治并发症。近年来，中医药在防治HBV 相关肝衰竭的基础、临床研究等方面取得了一系列进展，尝试从中医药宝库中寻找治疗HBV相关肝衰竭的有效方法成为目前研究热点之一。

1 肝衰竭中医病因病机的认识

祖国医学无“肝衰竭”病名描述，但根据其临床特征，可归属于中医之“急黄”“黄疸病”“瘟黄”等范畴。中医药治疗本病历史悠久且疗效卓著，尤其是近代以来各医家对肝衰竭病因、病机全新的认识，进一步提高了本病的临床疗效。汪承柏教授［3］将肝衰竭的病因病机归为毒瘀胶结、血瘀血热，当以凉血活血为治，并提出重用赤芍的论点；钱英教授［4-5］认为HBV 相关肝衰竭的首要病因是毒邪，毒损肝体、毒瘀胶着，肝脾肾严重受损，是该病危重难愈的重要原因，欲救肝体必先“解毒化瘀、截断病势”；谌宁生教授［6］认为肝衰竭症状千变万化，其病因病理不外乎“毒”“瘀”两字，且二者互为因果，热毒为患，以致血滞成瘀，毒瘀胶结；周仲瑛教授［7］则认为湿热疫毒乃肝衰竭的主要病因病机。由此可见，国内学者对肝衰竭的中医病因病机认知已基本趋同。虽如此，但既往的中医方案主要聚焦于肝衰竭发作期以及急性、慢加急性肝衰竭亚型的治疗，未制定出肝衰竭全周期包涵各个亚型的治疗方案，且缺乏有效的中、西医发病机制的协同认知，导致临床上出现“两张皮”现象，成为了本病疗效进一步突破的瓶颈。

正是在这种学术背景下，广西中医药大学毛德文教授承先辈精髓并结合自己多年临床实践经验及研究攻关，通过构建国内最大的肝衰竭中医证候数据信息平台，从大数据分析中提出肝衰竭病机关键在于毒、瘀，丰富、发展了肝衰竭“毒邪致病”学说，以“毒邪致病”学说为基础不断升级，最终凝练形成了“毒浊致病”新理论。新理论认为“毒”为致病之因，“虚”为致病之本，“瘀”为病理产物。毒、瘀、虚等相互胶着，互为因果，最终导致胶结难解的局面［8］。基于肝衰竭“毒浊致病”的核心病机，临床多采用解毒、化瘀、补虚（以温阳为主）为治疗大法。在后续不断的研究与探索中，毛教授结合现代医学对HBV相关肝衰竭病机病理及临床特征的认识，阐释了“毒、瘀、虚”的新内涵，“毒”：肝毒性物质、内毒素血症、炎症风暴等，“瘀”：肝脏/全身微循环障碍，凝血功能异常，“虚”：免疫功能紊乱，抗病能力、修复能力下降。通过对比，毛教授认识到“毒浊致病”理论本质与现代医学肝衰竭发病过程中所呈现的病机特点存在着高度一致性，以此为突破口找到了肝衰竭中、西医发病机制协同认知的衔接点，为后续“解毒化瘀温阳法”重建HBV相关肝衰竭免疫平衡关键技术的创建奠定了坚实的理论基础。

2 肝衰竭西医免疫发病机制概述

根据肝衰竭病理学组织特征、病情发展速度及临床症状，肝衰竭指南将本病分为急性、亚急性、慢加急性、慢性4类［9］。至于其发病机制，目前仍尚未完全阐明，多数研究认为［10-11］肝衰竭发病主要是病毒因素（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等），宿主因素（如生物遗传特征、免疫机制、细胞凋亡、细胞坏死等）及其相互作用的结果。各种促炎事件诱发，免疫介导损伤，炎性细胞的浸润（“促炎和抗炎”动态失衡）以及肝缺血性损伤是其核心环节，当肝细胞死亡超出了肝再生能力时会造成肝衰竭发生［12-13］。随着肝衰竭发病机制研究的不断深入，“三重打击”即免疫损伤、微循环障碍/缺血缺氧和内毒素血症较为全面地概括了HBV 相关肝衰竭进程中的主要机制。其中免疫反应造成的肝损伤在本病发病过程中尤为显著，肝衰竭作为一种免疫失衡性疾病的本质也愈发清晰。病毒学突破、耐药变异出现，化疗药物类药物制剂的使用，免疫耐受被打破或机体免疫功能受到影响将会导致肝衰竭的发生［14-15］。现今研究［16］进一步证实了免疫应答，尤其是Kupffer细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK细胞）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、调节性T淋巴细胞（Treg）等免疫细胞的活化和细胞因子的产生在肝衰竭的发病中起到了至关重要的作用。为此，“免疫失衡→炎症打击”成为了贯穿于整个肝衰竭病程的核心机制，而重建免疫平衡被认为是攻克肝衰竭最有希望的突破口。然而如何重建肝衰竭免疫平衡仍是目前肝病学界普遍面临的关键难题：首先，肝衰竭病程进展过程中，总体上呈现“突破→亢进→抑制→重建或崩溃”的涨落规律，免疫系统亢进或抑制处于一种动态变化过程中；其次，肝衰竭的免疫失衡涉及人体固有免疫、适应性免疫等多个维度，共同构成了一个相互竞争的调控网络；再者，人体的免疫状态是一种宏观的功能集合，从微观上采用单个、单组指标的评估模式，难以客观地反映肝衰竭患者真实的免疫状态。

3 中医“证”系统评估肝衰竭免疫状态的可行性

中医理论认为“有诸内者必形诸外”。证是在中医理论指导下，对通过四诊所收集的症状、体征进行综合分析，得出的诊断性结论，对疾病发展到某一阶段的病因、病位、病性、正邪关系及病势等所作的高度概括，其作为对人体功能状态的一种宏观诊断与思维方法，反映了疾病发展过程中某阶段的疾病变化本质［17］。毛德文教授认识到“毒浊致病”与HBV 相关肝衰竭病机病理一致性的同时，也反复强调其病机变化的动态性，认为肝衰竭病机演化是从“湿热疫毒、郁久化热→热毒炽盛→瘀血阻滞、正邪交争、邪盛正未虚→毒瘀胶结、正虚邪盛、气虚及阳→正气亏虚、瘀毒残留、重建阴阳平衡或正气虚衰、阴阳离决”的动态过程。受肝衰竭由“热毒”→“血瘀”→“阳虚”的病机嬗变启发，遂将肝衰竭不同阶段、不同时期演化出来的中医“证”与免疫系统整体、全局性的涨落规律进行比对，结果发现两者之间具有高度的一致性和趋同性，故率先采用了中医“证”来宏观评估肝衰竭免疫功能涨落，并以此构建出基于肝衰竭5 个时相免疫功能状态的中医分期辨识新模式（图1），一定程度上解决了当前HBV 相关肝衰竭患者免疫状态评估、评价的宏观指标及该病中医免疫分期辨证的关键共性问题。

图1 中医“证”宏观评估肝衰竭免疫功能涨落变化Figure 1 The key technique for macroscopic evaluation of liver failure immune function fluctuation in traditional Chinese medicine “Syndrome”

4 解毒化瘀温阳法重建HBV 相关肝衰竭免疫平衡关键技术的探索与实践

在中医学整体观念及辨证论治的思维框架内，毛德文教授以“解毒化瘀温阳法”为技术核心，针对HBV相关肝衰竭5 个时相免疫失衡的现状形成了针对性的治疗方案及措施。（1）重症化倾向期（免疫激活）：基本病机为湿热疫毒、郁久化热，治疗原则为清热解毒、利湿退黄，基本方药为茵陈解毒方；（2）肝衰竭上升期（免疫过度亢进）：基本病机为热毒炽盛、瘀血阻滞，正邪交争、邪盛正未虚，治疗原则为凉血解毒、活血化瘀，基本方药为解毒化瘀颗粒；（3）肝衰竭平台期（免疫过度抑制）：基本病机为毒瘀胶结、正虚邪盛，治疗原则为温阳化浊、解毒化瘀，基本方药为温阳化浊退黄汤；（4）肝衰竭恢复期（免疫重建）：基本病机为正气亏虚、瘀毒残留、重建阴阳平衡，治疗原则为扶阳健脾、益气祛邪、平调阴阳，基本方药为扶阳健脾方；（5）肝衰竭终末期（免疫系统崩溃）：基本病机为正气虚衰、阴阳离决，治疗原则为回阳救逆、开窍醒神，基本方药为茵陈四逆汤。通过围绕不同时相免疫功能状态的中医分期辨识新模式，开展了一系列本病不同时相的中医药研究：重症化倾向期免疫激活的病理机制占据主导，茵陈解毒方能将该期肝衰竭进展率由20.2%下降至9.57%，其机制与抑制免疫过度激活、减轻免疫炎症损伤相关［18］；慢加急性肝衰竭（肝衰竭上升期）病程中免疫亢进为甚，解毒化瘀颗粒可降低该期患者的死亡率，其机制可能与调控Th17/Treg 平衡、抑制免疫功能亢进、重建肝衰竭免疫平衡相关［19］；应用温阳化浊退黄汤治疗肝衰竭（平台期、恢复期）患者128例，可有效提高患者的存活率、降低病死率，其机制在于恢复免疫应答功能，减轻内毒素炎症因子风暴［20］；肝衰竭终末期免疫濒临崩溃，给予茵陈四逆汤治疗终末期肝衰竭患者260 例，8 周总有效率从53.85%提高到了91.54%，其机制在于提高免疫细胞数量，挽救包括免疫系统在内的多脏器功能衰竭等［21］。另外通过从机体免疫系统感知、启动、亢进等视角入手，采用解毒化瘀颗粒治疗肝衰竭110例，该研究［22］发现本方有效降低了内毒素水平，将总有效率从58.1%提高到76.3%，其疗效机制可能与解毒化瘀法具有阻断肝衰竭“内毒素/细胞因子风暴→免疫打击倍增”的临床机制有关；同样，实验研究［23-24］亦发现解毒化瘀颗粒能改善肝脏微循环，保护肝线粒体，抑制免疫扩增效应。综观这些研究成果，表明了内毒素血症/细胞因子风暴及微循环障碍/缺血缺氧具有诱导免疫损伤产生“倍增器”效应，该“倍增器”效应贯穿着肝衰竭发病整个进程。同时，这些研究也验证了中医“解毒”“化瘀”“温阳”截断逆转“免疫炎症→微循环障碍/线粒体炎症效应或内毒素/细胞因子风暴→免疫打击倍增”的疗效及作用机制，最终形成了以解毒化瘀温阳法重建肝衰竭免疫平衡的关键技术新方案（图2）。

图2 解毒化瘀温阳法重建HBV相关肝衰竭免疫平衡关键方案Figure 2 The key technique for macroscopic evaluation of on rebuilding the immune balance of HBV -related liver failure by detoxifying， removing blood stasis and warming yang

5 总结与展望

肝衰竭过程中肝细胞快速、大量死亡过程伴随着强烈的免疫亢进及炎症应激损伤［25］。“三重打击学说”“二次打击学说”（内毒素→免疫机制→细胞因子风暴）是目前阐释肝衰竭发病机制的主流学说。随着研究进展，而现今更多证据表明免疫亢进导致炎症损伤可能是主导肝细胞快速死亡的主要原因，特别是我国大部分肝衰竭病患由肝炎病毒感染进展而来［9］。为此，“免疫失衡→炎症打击”作为HBV 相关肝衰竭发病的核心机制贯穿于本病发病始终，重建免疫平衡有望成为今后阻断肝衰竭发病的“金钥匙”［26］。

在长期重症肝病攻关过程中，毛德文教授在前人认识基础上结合HBV 相关肝衰竭临证症候具体特点提出了“毒浊致病”新理论，系统阐述了“毒、瘀、虚”现代医学新内涵，明确了“毒浊致病”与HBV相关肝衰竭病机病理的关联性。对于如何从宏观上构建评估HBV相关肝衰竭免疫状态的技术难题，毛教授从肝衰竭由“热毒”→“血瘀”→“阳虚”的病机嬗变中得到启发，发现“证”的演变规律呈现出与肝衰竭患者免疫功能涨落的高度一致性，从而创新性地采用中医“证”来宏观评估HBV相关肝衰竭免疫功能涨落状态，为实现临床应用转化奠定了基础，搭建了肝衰竭中、西医发病机制协同认知的沟通桥梁。以此理论框架为基础，通过不断基础、临床研究，解决了阻碍肝衰竭免疫平衡重建的2 大技术壁垒——内毒素血症和微循环障碍，逐渐形成了解毒化瘀温阳法重建肝衰竭免疫平衡关键技术成果，开拓了肝衰竭中医治疗的新思路、新局面。

综上所述，采用中医药调控HBV 相关肝衰竭免疫功能，尽早纠正免疫紊乱，有望成为肝衰竭治疗的新策略。当然，考虑在HBV 相关肝衰竭复杂的免疫发病及转归机制进程中与中医证型演变建立具体化、标准化的对应关系仍面临巨大挑战，未来在HBV 相关肝衰竭研究工作中仍需针对此科学问题开展后续攻关，寄希望通过后续研究成果进一步确立中医治则“解毒化瘀温阳法”防治肝衰竭的合理性、有效性及科学性，为今后的临床广泛应用夯实前期基础，并以此助推肝衰竭临床疗效的提高。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：舒发明负责设计论文框架，起草论文；黄英负责修订论文；毛德文提供文章思路，并对文章进行修改，终审论文。