肺间质纤维化合并肺气肿患者血清VEGF、TGF-β1及IL-10 水平与肺功能的关系

王琳 刘月明 周悦

肺间质纤维化合并肺气肿（Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema，CPFE）是一种慢性进行性疾病，患者最常见和最突出的症状为呼吸困难，大部分患者有咳嗽、咳痰、胸痛及喘息等症状，可见于肺底闻及Velcro 啰音，常见杵状指［1］。CPFE 进行性肺实质毁损会导致患者肺功能严重丧失，从而增加了肺癌的发生风险［2］。相关研究指出，CPFE 患者的血清相关因子水平显著升高，且患者的血清相关因子可能参与了其病理过程，加重CPFE 病情［3］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，其可促进内皮细胞增殖，促进细胞迁移，并抑制细胞凋亡。转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是转化生长因子β 超家族的多肽成员，其具有多种细胞学功能，包括调控细胞生长、增殖、分化和凋亡。白细胞介素10（Inter Leukin，IL-10）是一种多细胞源、多功能的细胞因子，其可调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应［4］。本文旨在研究肺间质纤维化合并肺气肿患者血清VEGF、TGF-β1 及IL-10水平与肺功能的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年3 月至2022 年7 月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的CPFE 患者41 例为CPFE 组。纳入标准：①经临床确诊为CPFE 患者，且符合中华医学会制定相关标准［5］；②美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为2 级及以上［6］；③临床资料完整；排除标准：①合并其他器官并发症者；②肝肾功能不全者；③认知功能异常，无法正常交流者；④伴有免疫系统及其他感染疾病者。

CPFE 组男31 例，女10 例，平均年龄（65.14±6.51）岁，平均病程（2.09±0.29）年。另选取同期本院收治的肺间质纤维化（Pulmonary intersitial fibrosis，PIF）患者42 例为PIF 组。其中PIF 组男31 例，女11 例，平均年龄（65.82±6.35）岁，平均病程（2.12±0.27）年。同时选取同期在本院行体检且各项正常者45 名为对照组，其中男33 例，女12 例平均年龄（66.03±6.75）岁。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

所有研究对象晨起空腹状态均采取静脉血5 mL，放置非抗凝管内，离心3 500 r/min，离心半径18 cm，10 min，取上清置于-80℃冰箱冷藏备用，之后采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法检测血清VEGF、TGF-β1、IL-10，试剂盒由上海西塘生物技术公司提供，操作严格按照说明书进行。采用西门子肺功能仪进行肺功能检定，检测患者用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second，FEV1）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（Forced vital capacity/Forced expiratory volume in one second，FEV1/FVC）。

1.3 观察指标

比较三组血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平变化；比较三组肺功能FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平变化；根据CPFE 组不同病情程度［7］将CPFE 组分为重度组、中度组及轻度组，比较各组血清VEGF、TGF-β1、IL-10 及FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平；采 用Pearson分析血清VEGF、TGF-β1 及IL-10水平与CPFE 患者肺功能的相关性。

1.4 统计学方法

本研究数据均采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验；多组间采用方差分析，进一步两两对比采用SNK-Q 检验；采用Pearson分析血清VEGF、TGF-β1及IL-10 水平与CPFE 患者肺功能的相关性；以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平变化

三组VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平比较：CPFE组＞PIF 组＞对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清VEGF、TGF-β1及IL-10水平变化比较（）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and IL-10 among the three groups（）

表1 三组血清VEGF、TGF-β1及IL-10水平变化比较（）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，TGF-β1 and IL-10 among the three groups（）

注：与PIF 组比较，aP＜0.05；与CPFE 组比较，bP＜0.05。

2.2 三组肺功能水平变化

三组FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平比较：对照组＞PIF 组＞CPFE 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组肺功能水平变化比较（）Table 2 Comparison of changes of lung function level among the three groups（）

表2 三组肺功能水平变化比较（）Table 2 Comparison of changes of lung function level among the three groups（）

注：与PIF 组比较，aP＜0.05；与CPFE 组比较，bP＜0.05。

2.3 CPFE 组不同病情程度者血清VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能变化

CPFE组不同病情程度者VEGF、TGF-β1、IL-10、FVC、FEV1及FEV1/FVC 水平比较：重度组＞中度组＞轻度组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同病情程度VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能变化比较（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and lung function in different disease levels（）

表3 不同病情程度VEGF、TGF-β1、IL-10 水平及肺功能变化比较（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and lung function in different disease levels（）

注：与中度组比较，aP＜0.05；与重度比较，bP＜0.05。

2.4 相关性

经Pearson相关分 析，CPFE 患 者VEGF、TGF-β1、IL-10 水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表4 VEGF、TGF-β1、IL-10 水平与FEV1、FEV1/FVC 相关性Table 4 The correlation between VEGF，TGF-β1，IL-10 levels and FEV1，FEV1/FVC

3 讨论

CPFE 是由多种原因引起的肺间质炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可以累及肺泡上皮细胞以及肺血管［7］。CPFE 早期的表现有咳嗽、气短，病情逐渐加重可出现呼吸困难甚至呼吸衰竭。CPFE 在影像学特征上既有肺气肿又有肺纤维化表现，在血液学检查中则可表现为血沉增快、免疫球蛋白增高［8］。

既往有动物研究结果显示，VEGH 的降低可导致肺气肿的发生［9］。VEGH 是机体血管发生和血管生成过程中重要的调控因子，其广泛存在于血管内皮，对于内皮细胞具有特异性，能促进血管内皮的增殖，增加其通透性［10］。VEGH 受体拮抗剂可诱导肺泡隔毛细血管内皮细胞凋亡，随着VEGH 水平的降低，肺泡结构改变，进而形成肺气肿［11］。Pearson相关分析显示VEGH 与FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈负相关。可见VEGH 水平与CPFE 患者病情严重程度密切相关，结果提示VEGH 水平可辅助判断CPFE 患者肺功能损伤情况。TGF-β1 是一种多肽结构的细胞因子，具有调节细胞生长、分化、迁移的作用。随着对CPFE 研究的深入，部分学者发现TGF-β1 可刺激成纤维细胞产生前胶原，其与肺间质纤维化的发展及发生密切联系［12］。有国外研究报道显示，重度CPFE 的TGF-β1 水平高于轻度CPFE，人体内血清TGF-β1 水平的升高可提示为肺部疾病，如慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等［13］。本次研究结果提示TGF-β1 可能参与了肺间质纤维的过程，且其水平随着疾病严重程度的增加而上升，可预示CPFE 严重程度。IL-10 是一种多细胞源、多功能的细胞因子，其主要作用是抑制和终止机体的炎性反应。诸多研究证实，IL-10 是参与肺纤维化发展过程中的重要因子之一，IL-10 在CPFE 的患者者血清中异常升高，且其在CPFE 的发病过程中发挥重要作用［14］。国外有学者认为，IL-10 水平的改变可能与肺间质纤维化的严重程度呈负相关［15］。本次研究进一步对IL-10 因子与CPFE 患者肺功能关系进行深入研究，结果显示，血清IL-10 水平与FVC、FEV1、FEV1/FVC 水平呈负相关。提示IL-10水平对CPFE 患者肺功能损伤程度有一定的评估价值，可间接反映肺功能，同时其水平升高往往预示着CPFE 患者疾病炎症反应程度、疾病程度较严重，与陈志勇等学者［16］观点吻合。

综上所述，肺间质纤维化合并肺气肿患者血清VEGF、TGF-β1 及IL-10 水平均与肺功能呈负相关关系，三指标水平可反映肺功能的损伤程度，可用于临床判断病情严重程度。