早发性结直肠癌的防治进展

林曼仪, 叶伟杰, 付肖岩

(1. 福建中医药大学, 福建 福州, 350122;2. 福建中医药大学附属第二人民医院 消化内科, 福建 福州, 350003)

近年来,结直肠癌(CRC)总体发病率保持稳定或下降趋势[1], 老年人群结直肠癌患者的生存率有所提高,但50岁以下人群CRC发病率呈上升趋势[2]。这种年龄小于50岁即被诊断为结直肠癌的患者通常定义为早发性结直肠癌(EO-CRC), 年龄大于50岁的结直肠癌患者为晚发性结直肠癌(LO-CRC)[3]。有研究[4]分析发现1990—2019年中国EO-CRC新发病例及死亡人数约为8.7万例和2.6万例,相比1990年分别增加264.53%及76.92%。EO-CRC发病率在大多数高收入国家中呈上升,但意大利、奥地利和立陶宛等国家的EO-CRC发病率有所下降,源于其对年龄大于40岁的人群启用粪便检测、结肠镜检查等手段进行CRC平均风险筛查,所以早期筛查对结直肠癌防治工作尤为重要[5]。

1 EO-CRC的发病机制与防治

1.1 基于遗传因素

EO-CRC的发生与遗传因素密切相关, EO-CRC在癌症易感基因中具有基因突变的比例为16%～20%, 而在所有年龄组中非高风险特征的随机CRC患者中比例仅为10%[6]。林奇综合征又名遗传性非息肉性大肠癌,是机体错配修复基因突变引起的家族性遗传性疾病,这类患者容易合并有大肠癌。在CRC易感基因检测的研究中, EO-CRC患者患遗传性癌症综合征的概率更高,其中,林奇综合征和家族性腺瘤性息肉病(FAP)相关的基因突变最为常见。根据EO-CRC的遗传因素特征进行基因筛查可能是有效的防治措施之一。依据CRC错配修复缺陷的DNA筛查做出的遗传学诊断,不仅对患者的手术决策(如结肠半切除术或结肠次全切除术等手术方式)和肿瘤的治疗选择(如用于超突变肿瘤的免疫检查点抑制剂等治疗)具有直接影响,而且对患者直系家属和其他家庭成员的癌症监测也具有指导意义[6]。通过遗传因素评估EO-CRC的风险,指导EO-CRC家族史人群的管理和治疗预后评估。指南在遗传性结直肠癌高危人群的起始筛查年龄推荐中,不同突变引起林奇综合征的高危人群接受结肠镜筛查的最早起始年龄为20～30岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～10年,不同程度FAP家系中的高危人群,最早从10～18岁开始接受结肠镜筛查,每1～2年做1次结肠镜,并且持续终生[7]。CRC防治的重点是筛查CRC高风险个体,鉴于EO-CRC发病率上升的趋势和有效干预措施的可用性,建议对EO-CRC患者进行遗传评估,并考虑使用多基因组合进行种系测序。

1.2 基于分子机制

尽管遗传易感性与CRC风险增加显著相关,但大多数EO-CRC是散发性的,而不是家族性的,随着对EO-CRC分子机制的深入研究,需要在这个独特的群体中定制专门的筛查和临床治疗策略。EO-CRC的特征包括远端肿瘤占优势、分化不良、印戒细胞癌较多、淋巴血管浸润和神经周围浸润等,其中许多特征与更高的侵袭性和更差的预后有关。EO-CRC表观遗传学变化上主要与基因低甲基化相关, AKIMOTO N等[8]研究发现EO-CRC与LINE-1低甲基化呈正相关,与高水平CpG岛甲基化表型(CIMP)呈负相关。染色体不稳定(CIN)是CRC最常见的遗传学改变,其特征是粗大染色体异常和MSI。EO-CRC中MSI-H的肿瘤更多,微卫星稳定/高度微卫星不稳定(MSS/MSI-H)状态与CRC患者年龄的相关性研究[9]显示, MSS组中,TP53和CTNNB1基因在40岁以下的患者中更常发生改变,APC、KRAS、BRAF和FAM123B等基因在50岁以上的CRC患者中更常发生改变, MSI-H组中, 40岁以下的患者BRAF突变率较低,APC和KRAS突变率较高。大规模的肿瘤分析研究已经证明CRC是一种异质性疾病,对EO-CRC分子机制的了解为应用常规细胞毒性化疗或靶向治疗的选择提供了依据。

2 EO-CRC的危险因素、临床特征与防治

2.1 避免EO-CRC的危险因素

研究发现一些危险因素导致EO-CRC的发病率升高, EO-CRC的防治工作应倡导年轻人了解并避免这些危险因素。EO-CRC潜在危险因素包括男性、年龄增加、种族(黑人和亚洲人), CRC家族史、饮酒、结肠镜检查前5年内体质量减轻≥5 kg、炎症性肠病(IBD)和久坐不动等,相反,阿司匹林的使用、乳制品、蔬菜及维生素D的摄入与EO-CRC的风险降低有关[10]。西式饮食(大量食用红肉或加工肉类以及膳食纤维摄入量低)与早发性高危腺瘤的风险增加有关[11]。研究[12]表明,肥胖使女性EO-CRC风险增加近2倍, EO-CRC伴糖尿病患者比没有糖尿病患者患晚期肿瘤的风险增加了27%。然而,一项针对退伍军人与正常对照组的研究[10]发现,肥胖和糖尿病与EO-CRC之间没有关联,部分相互冲突的结果可以通过研究设计的差异来解释。TANGESTANI H等[13]通过研究改变高危饮食习惯与CRC风险的关系,发现对改变饮食习惯依从性更强的个体患CRC的风险降低了20%。所以,在年轻群体中,认识并避免EO-CRC的危险因素对降低其发病率至关重要。

2.2 提高对EO-CRC临床症状的风险意识

在大部分EO-CRC患者中,缺乏CRC风险意识、对症状的低估以及不愿就医等可能导致诊断延误和诊断晚期[14], 所以要强化风险意识。EO-CRC最常见于直肠(35%～37%), 其次是远端结肠(25%～26%)和近端结肠(22%～23%)[15-16]。70%～95%的EO-CRC患者早期症状为便血,部分患者还表现出腹痛、排便习惯改变(包括便秘和腹泻)、不明原因的体质量减轻和贫血等症状[17]。研究[18]表明,腹痛、直肠疼痛和排便习惯改变与EO-CRC风险增加有关。一项对18～49岁退伍军人的回顾性研究[19]显示,便血和缺铁性贫血增加了近10倍的EO-CRC患病风险。对于缺铁性贫血患者,美国胃肠病学协会建议男性和绝经后妇女接受包括结肠镜检查在内的诊断性筛查评估[20]。症状表现往往能反映诊断CRC时的分期和预后,因此症状的诊断标准对于排除EO-CRC至关重要,建议有便血、排便习惯改变、其他原因体质量减轻或腹痛、贫血等症状的年轻患者应将EO-CRC视为鉴别诊断对象之一,当其他检查(如腹部影像检查)或干预措施不能改善这些症状时,应考虑粪便免疫化学测试(FIT)或电子结肠镜等检查。

3 EO-CRC的防治重点

3.1 治疗和预后

早期CRC中超过98%的年轻患者治疗起步是手术治疗,对于晚期CRC,年轻患者的治疗方式是手术、放疗和化疗相结合[21]。EO-CRC患者在晚期(Ⅲ～Ⅵ期)被诊断的可能性更大,且诊断时间和症状持续时间显著更长[22]。临床指南不考虑将EO-CRC发病年龄作为决策治疗方式的依据,无论是辅助治疗还是转移治疗, EO-CRC和LO-CRC患者的治疗选择是相同的[23]。但是, EO-CRC患者更有可能接受化疗,且术后全身平均化疗疗程比老年CRC患者多2～8倍,在接受手术和术后全身化疗的患者中,所有年龄组之间的生存率没有显著差异[24]。大部分研究表明EO-CRC患者的预后较差,只有少部分研究显示存在与老年患者相当甚至更好的预后。从2004年到2015年, EO-CRC相比于LO-CRC死亡风险更高[25], 甚至患者越年轻预后越差[26]。所以,不应推荐EO-CRC患者进行更积极的手术和辅助治疗,因为其可能导致过度治疗,在EO-CRC的防治方面,应该把重点放在早期筛查上,而不是治疗上。

3.2 筛查手段

传统筛查工具包括结直肠镜、胶囊内镜、影像检查、传统血清标志物、大便OB等。此外,多项研究发现粪便检查、体液活检等在CRC早期筛查和预后评估方面具有重要意义。多靶点粪便FIT-DNA检测在CRC诊断中的敏感性高达93%[27]。近年来,越来越多研究表明肠道菌群是CRC肿瘤微环境中固有部分,肠道菌群失调易引起肠道黏膜屏障功能紊乱,对结直肠癌发生、发展起到重要作用,肠道菌群检测在CRC患者中的早期初筛率为88%, CRC的最新治疗策略中包括了调节肠道菌群等[28]。

除了粪便检测,体液活检也是近来研究热点之一,作为非侵入性的筛查手段,对个体化、精准性的诊疗上具有很大的优势,用于EO-CRC的早期筛查和预后,例如循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体等检测方法。ctDNA来自肿瘤细胞,占个体总循环游离DNA(cfDNA)的一小部分,主要循环于血清中,在CRC手术或辅助治疗后预测疾病复发方面呈高特异性,是早期诊断和监测治疗后最小残留疾病(MRD)的可靠标志物。与肿瘤组织活检相比, ctDNA为非侵入性的检测方法,不仅存在于血液中,还可来自脑脊液、唾液、胸腔积液、尿液和粪便样本,样本来源方便。ctDNA作为早期筛查手段,在早期诊断上具有高灵敏性,优于传统血清标志物检查,可以反复评估患者肿瘤的基因组特征用以捕获肿瘤的异质性和进化性。并且,其在肿瘤切除术后治疗方案选择和复发风险评估上也占有优势, EO-CRC标准治疗方案下,检测到ctDNA的患者可考虑升级辅助治疗,降低疾病复发的风险,未检测到ctDNA 以及疾病复发风险较低的患者考虑降级辅助治疗,以减少辅助治疗的毒性及副作用[29]。外泌体是由细胞胞吐产生的一种细胞外囊泡(EV),几乎存在于所有的液体中,参与细胞局部和远端的通讯,其内部含有的核酸(DNA、mRNA、miRNA、lncRNA、循环RNA)、蛋白质和脂质的信息传递,可改变靶细胞的表型和功能。肿瘤来源的外泌体(TDE)与肿瘤微环境形成、肿瘤发展、转移和免疫逃避密切相关。TDE主要源于血液中,还存在于尿、脑脊液、唾液、胸腔积液、腹水、羊水、母乳和支气管肺泡灌洗液中,具有样本来源方便、易于识别、高稳定性等特点。研究发现CRC患者GPC1循环外泌体水平明显升高,血清中的外泌体mRNA和lncRNA是检测结直肠癌的生物标志物,在诊断准确性方面优于传统的血清生物标志物。TDE携带的各种耐药性相关分子接触肿瘤靶细胞受体,促进抗凋亡途径,导致肿瘤治疗的耐药性,在评估治疗效果中有潜在作用[30]。除了传统筛查工具,将粪便检测和体液活检充分利用于EO-CRC的早期筛查中有望在预防疾病和降低发病率、致死率方面做贡献。

3.3 早期筛查策略

目前,早期筛查是防治EO-CRC最理想的措施,可用于无症状的EO-CRC患者早期诊断和预防。结肠镜检查被认为是结直肠癌筛查的金标准,鉴于指南对通过行结肠镜检查进行筛查的推荐年龄(≥50岁),以及大部分年轻人对EO-CRC认识较少、缺乏风险意识、不愿就医等导致诊断推迟、诊断晚期,需要特别注意早期筛查对于EO-CRC诊治的作用。鉴于EO-CRC的发病与遗传因素高度相关的特征,家族史的筛查可认为是早期发现和预防EO-CRC的有效手段,研究[31]发现98%符合家族史这一筛查标准的人可以更早地发现甚至预防CRC。基于瑞典全国范围内的家庭癌症数据研究[32]发现,具有不同CRC家族史的人群比没有家族史的同龄人早3～29年达到0.44%的CRC风险,相当于50岁的平均风险人群10年累积的风险。中国指南推荐有1个及以上一级亲属罹患CRC的人群接受结直肠癌筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属中最年轻患者提前10岁[7]。

CRC的筛查指南多基于家族史,但不考虑生活方式、环境或遗传危险因素等,JEON J等[33]从1992—2005年的9 748例CRC患者和10 590名正常对照者中收集数据,用于开发包括生活方式、环境及遗传变异在内的CRC平均风险模型,并发现其评估CRC风险的准确性高于基于家族史的风险评估,所以,制定个性化CRC平均风险模型可作为EO-CRC预防策略的第一步。策略结合遗传风险评分、年龄、性别、危险症状、饮食、生活方式、环境和体质因素等建立平均风险模型,使用风险预测模型指导风险分层,优化早期发现和预防[34]。中国CRC筛查指南汇总了国内外结直肠癌平均分险模型,建议综合个体年龄、性别、BMI等基本信息、结直肠癌家族史、肠息肉等疾病史、以及吸烟、饮酒等多种危险因素来进行综合判定,并考虑将粪便潜血试验、其他实验室检查结果、适用人群实际情况纳入风险等级较高的其他因素以提高风险预测效能,最终确定结直肠癌高危人群的判定标准,筛查工具包括结肠镜、FIT、乙状结肠镜、结肠CT成像技术、多靶点粪便FIT-DNA检测等,并以结肠镜为CRC筛查的金标准[7]。体液活检作为非侵入性筛查手段,在EO-CRC早期诊断上具有潜在优势,为实现EO-CRC筛查的新前景。

4 小 结

CRC预防的重点在于早期筛查和及时诊断。目前,对于早期筛查年龄的覆盖人群极易忽略EO-CRC, 且国内对EO-CRC的相关临床研究还不够深入,因此要扩大国内EO-CRC相关方面的研究。基于EO-CRC发病率和致死率的现状,要重视EO-CRC的防治,特别是亟需建立50岁以下患者的平均风险模型,进行风险分层以完善筛查策略,以及在早期诊断中推广最新的筛查手段。