地诺孕素不同给药时间对经腹腔镜术治疗卵巢巧克力囊肿的疗效及复发情况的影响

侯宇飞 卜范玉

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织在子宫内膜以外的部位出现生长、浸润，且出现类似月经的周期样出血现象，典型临床表现为慢性盆腔疼痛，同时也是引起女性不育的重要原因。数据显示，普通人群中子宫内膜异位症的患病率为2%～10%，而不育人群的患病率高达50%[1-2]。典型情况下，陈旧性血液聚集在囊内形成咖啡色黏稠液体，似巧克力，即称为卵巢巧克力囊肿，其会严重影响中青年女性的健康及正常生活[3-4]。巧克力囊肿是一种卵巢囊肿，其本身并不是卵巢的囊性肿瘤，称为卵巢赘生性囊肿，来自外来的组织和细胞。目前，卵巢巧克力囊肿的治疗措施主要包括手术、药物治疗等，多需根据患者实际情况进行选择，而临床实践发现，目前单纯手术治疗具有复发率高、治愈率低的缺点，若能再辅以药物治疗则有助于提高疗效[5]。地诺孕素是2019年国内批准上市的新一代孕激素，具有孕酮衍生物及19-去甲睾酮特性，有助于减轻子宫内膜异位症患者的疼痛程度[6]，然而目前针对该药与外科手术联合应用的时机方面尚存在一定争议。本研究就地诺孕素不同给药时间对经腹腔镜术治疗卵巢巧克力囊肿的疗效及复发情况的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月至2022年1月于辽宁省健康产业集团阜新矿总医院接受腹腔镜手术治疗的90 例卵巢巧克力囊肿患者为研究对象，按照治疗时机不同分为A 组和B 组，各40 例。两组患者年龄、体重指数、囊肿直径、不孕年限比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

组别 例数年龄(岁)体重指数(kg/m2)囊肿直径(cm)不孕年限(年)A 组50 32.65±4.11 22.35±3.15 6.23±1.56 3.01±0.26 B 组40 32.86±3.98 22.15±2.98 6.31±1.71 2.98±0.36 t 值 0.244 0.307 0.232 0.480 P 值 0.808 0.760 0.817 0.632

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）均经阴道超声等检查确诊为卵巢巧克力囊肿并接受腹腔镜手术治疗；2）临床资料齐全，患者病史明确；3）年龄20～40 岁；4）签署了知情同意书。

排除标准：1）术前半年内服用过激素类药物；2）精神疾病史或意识障碍性疾病，无法有效配合研究；3）严重肝肾功能障碍；4）既往卵巢手术；5）恶性病变；6）无生育需求；7）自身免疫系统疾病；8）输卵管不通畅或配偶精液异常。

1.3 治疗方法

两组患者均接受腹腔镜下卵巢巧克力囊肿剥离术，手术时机为月经后7 d，患者取头低臀高位，气管插管行全身麻醉后，于患者脐上3 cm 处做切口，置入腹腔镜并建立人口气腹环境，压力控制在12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右，于患者右侧腹麦氏点做切口作为穿刺点。首先使用腹腔镜对患者盆腔、卵巢情况进行探查，明确卵巢与囊肿粘连情况后，对无血管粘连处进行钝性分离，对存在血管粘连的部位分离后进行电凝止血，最后游离卵巢和囊肿，刺破囊肿并吸出囊肿内液体，使用0.9%氯化钠注射液冲洗干净后将囊肿剥离，逐层缝合切口。

A 组患者在术前月经来潮第2 天时服用地诺孕素片（Bayer Weimar Gmbh &Co KG，德国，注册证号：H20180090，规格：2 mg/片），1 片/次，1 次/d，连续服用3 d。B 组患者则在术后第1 次月经来潮的第2 天开始服药，用法用量与A 组一致。

1.4 观察指标

1）性激素指标：采集患者肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验法检测患者血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。2）卵巢储备功能：采用飞利浦Philips HD 6 型彩色多普勒超声诊断仪检测患者窦卵泡数和卵巢体积。3）基质血流指标：采用飞利浦Philips HD 6 型彩色多普勒超声诊断仪进行检测，将阴道探头置于子宫颈两侧，与宫颈长轴呈45°角，纵向扫描探查，探头频率为3.5 mHz，获得正常血流图像后，选取3 个形态一致的稳定子宫动脉血流图谱，计算舒张末期最低血流速度（EDV）、收缩期最高血流速度(（PSV）以及阻力指数（RI），取其平均值。4）比较两组患者术后1年的自然妊娠率、复发率及妊娠间隔时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性激素指标

术前两组患者血清FSH、LH 以及E2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6 个月时，两组患者FSH、LH、E2水平降低，且A 组低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者术前及术后6 个月时性激素指标比较(±s)

表2 两组患者术前及术后6 个月时性激素指标比较(±s)

FSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pmol/L)组别 例数术前 术后6 个月 术前 术后6 个月 术前 术后6 个月A 组 50 6.21±1.23 4.51±1.63 6.71±1.51 4.15±1.51 166.56±20.15 120.98±15.41 B 组 40 6.19±1.32 5.95±1.55 6.98±1.63 5.41±1.63 166.65±21.56 148.55±18.56 t 值 0.074 4.256 0.090 3.797 0.474 2.913 P 值 0.941 ＜0.001 0.928 ＜0.001 0.637 0.005

2.2 卵巢储备功能

术前两组患者窦卵泡数和卵巢体积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6 个月时，A 组患者窦卵泡数和卵巢体积高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者术前及术后6 个月时卵巢储备功能比较(±s)

表3 两组患者术前及术后6 个月时卵巢储备功能比较(±s)

组别 例数窦卵泡(个)卵巢体积(cm3)术前 术后6 个月 术前 术后6 个月A 组 50 9.41±2.12 7.56±2.11 20.86±4.51 12.69±3.69 B 组 40 9.39±2.51 6.13±2.08 19.98±5.13 10.56±3.09 t 值 0.041 3.215 0.865 2.921 P 值 0.967 0.002 0.389 0.004

2.3 基质血流指标

术前两组患者EDV、PSV 以及RI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6 个月时A 组患者EDV和PSV 明显高于B 组（P＜0.05），两组患者RI 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者术前及术后6 个月时基质血流指标比较(±s)

表4 两组患者术前及术后6 个月时基质血流指标比较(±s)

组别 例数EDV(cm/s)PSV(cm/s)RI术前 术后6 个月术前 术后6 个月术前 术后6 个月A 组 50 3.63±0.51 4.36±0.51 12.12±1.63 15.85±1.55 0.61±0.12 0.68±0.15 B 组 40 3.56±0.68 3.98±0.46 12.34±1.81 14.63±1.26 0.59±0.16 0.69±0.14 t 值 0.558 3.667 0.606 4.025 0.678 0.324 P 值 0.578 ＜0.001 0.546 ＜0.001 0.500 0.747

2.4 自然妊娠率、复发率及妊娠间隔时间

术后1年，A 组患者自然妊娠率高于B 组，复发率低于B 组，妊娠间隔时间短于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者自然妊娠率、复发率及妊娠间隔时间比较

3 讨论

子宫内膜异位症是具有活性的子宫内膜组织出现在子宫内膜之外部位所诱发疾病的统称，近年来其发病率呈显著升高趋势，因位置不同可能产生的危险度也不同，部分子宫内膜异位症妊娠患者可能会发生严重的妊娠风险。报道显示，25%～50%不孕症与子宫内膜异位症相关[7]。目前，针对子宫内膜异位症诱发不孕的相关研究较多，多数研究指出，子宫内膜异位症患者的异位病灶会分泌前列腺素，而前列腺素水平升高会影响输卵管蠕动，使输卵管伞端的拾卵过程被打断，最终引起盆腔粘连，增加患者不孕概率[8]。卵巢巧克力囊肿是子宫内膜异位症中常见的疾病类型，占子宫内膜异位症的17%～44%，也是导致育龄女性不孕的重要原因之一[9]。巧克力囊肿的存在会导致卵泡发育不良，最终降低胚胎质量，因而建议对有生育意愿的巧克力囊肿患者需进行积极治疗[10]。

地诺孕素属于人工研制的第四代孕激素，已有数据证实该药具有高度选择性，能够与孕激素受体高度结合，并产生一定的雌激素抑制效果。此外该药物具有一定抑制子宫内膜增生的作用，从而缓解子宫内膜异位症导致的阴道不规则出血、腹痛等，已广泛应用于子宫内膜异位症的治疗中。但目前临床上针对该药联合外科手术的用药时机仍存在一定争议。黄婷等[11]通过一项Meta 分析得出：在子宫内膜异位症术后采用地诺孕素治疗能有效预防复发，且疼痛缓解效果更优，但阴道出血和头痛发生风险较高；有学者认为在术前给药也能有效降低术后复发率[12]。

本研究结果显示，术前服用地诺孕素的A 组患者在术后6 个月时FSH、LH、E2水平均低于术后服药的B 组患者，且A 组患者的窦卵泡数和卵巢体积均高于B 组患者。腹腔镜手术用于剥离卵巢巧克力囊肿中效果肯定，有助于改善患者的盆腔环境，目前已逐渐成为卵巢巧克力囊肿患者的首选术式。然而后续的临床实践也指出，卵巢巧克力囊肿具有明显的侵袭性，单纯手术剥离常因剥离不完全导致术后易复发，此外术中电凝止血的方式也会对卵巢储备功能造成不利影响，因而药物联合对改善患者预后具有重要意义。本研究选择的FSH、LH 以及E2是反映个体卵巢储备功能的重要指标，FSH 具有促进卵巢发育、成熟的作用，LH 能够协同FSH 促进卵巢成熟和排卵，而FSH 和LH 水平异常升高往往出现在卵巢功能低下或卵巢功能早衰的患者中，E2多由卵泡分泌，其水平与卵巢功能显著相关[13-14]。本研究中，术后6 个月时A 组患者窦卵泡数和卵巢体积高于B 组。分析其原因如下：与正常子宫内膜比较，异位内膜组织中的雌激素受体α 和β（ERα 和ERβ）水平显著升高，而地诺孕素可以通过抑制ERα 和ERβ 基因转录，进而影响ERα 和ERβ 水平，起到阻止异位细胞迁移和侵袭的效果，最终发挥良好的治疗作用。

文中进一步比较了两组患者术后随访时基质血流指标的差异，结果显示术后6 个月时A 组EDV 和PSV 均明显高于B 组。基质血流指标同样是评估腹腔镜下卵巢巧克力囊肿剥离术效果的重要指标，已有研究证实，在剥离巧克力囊肿过程中，一般会发生出血，对患者卵巢局部血管造成损伤，而电凝止血又会加重卵巢血管和周围组织的损伤，诱发微循环障碍，这些均不利于患者术后卵巢功能的恢复[15]。而地诺孕素是一种高选择性孕激素受体激动剂，能够对促性腺激素进行调节，从而调控孕激素的合成和释放，影响性器官的生长发育[16-18]。本研究于术前应用地诺孕素，有助于抑制患者术后新生血管形成，从而起到缩小病灶、缓解局部炎症反应的效果，加速康复进程。

本研究中，A 组患者自然妊娠率明显高于B 组，妊娠间隔时间显著短于B 组，出现上述现象的原因也与地诺孕素术前用药有助于及早抑制下丘脑-垂体-卵巢轴系统，降低血清雌激素水平，从而通过抑制排卵改善子宫内膜异位症患者临床症状有关；另一方面也与术前给药可以使患者机体处于“预手术”状态，最终提高手术效果，降低术后复发率有关。

综上所述，卵巢巧克力肿瘤行腹腔镜手术患者术前给予地诺孕素有助于改善其卵巢储备功能、性激素指标及基质血流指标，同时远期随访在提高患者自然妊娠率、缩短妊娠间隔时间方面具有积极意义。本文通过长期地随访观察效果较为明显，但抽取的样本为一个医院样本，没有进行多中心研究进一步探究本研究方案的有效性，因此需要后续进行深入研究。