匹伐他汀联合依折麦布对缺血性脑卒中的临床疗效及血脂与炎症因子的影响

崔莹莹 季春雨 王洪涛

随着人口老龄化进程加剧，脑卒中的发病率逐年增加，已成为临床常见疾病。据统计，脑卒中致残率高达75%，致死率为15%左右，对患者的生命质量造成严重影响[1]。急性缺血性脑卒中属于多发性脑血管疾病，需要在发病初期进行血管再通治疗，促进脑组织血供恢复，减少缺血半暗带，降低致残率和致死率[2]。目前，溶栓是缺血性脑卒中公认的治疗方式，以往临床多使用阿替普酶，其能增加卒中脑组织能量与血液供应，但由于急性脑卒中可导致患者发生氧化应激反应，单一溶栓治疗后患者神经功能恢复效果有限[3]。另外，以往临床上针对缺血性脑卒中患者多在溶栓后配合阿司匹林进行抗血小板聚集治疗，虽然能够在一定程度上改善患者血脂水平，但单一用药疗效有限。有研究发现，对高脂血症患者采取匹伐他汀联合依折麦布治疗，能够有效减轻炎症反应，调节血脂水平[4-5]，然而该方法是否依然适合缺血性脑卒中患者尚无确切定论。因此，本研究就匹伐他汀联合依折麦布对缺血性脑卒中的临床疗效及血脂、炎症因子的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2023年1月盘锦辽油宝石花医院收治的200 例缺血性脑卒中患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组100 例。观察组男57 例，女43 例，年龄40～75 岁，平均（51.32±4.15）岁，发病时间为1～4.1 h，平均（2.21±0.34）h，合并基础疾病（高血压12 例，高血脂26 例，糖尿病15 例）；对照组男58 例，女42 例，年龄40～75 岁，平均（51.62±4.13）岁，发病时间为0.8～4.2 h，平均（2.16±0.27）h，合并基础疾病（高血压15 例，高血脂23 例，糖尿病14 例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合急性缺血性脑卒中的诊断标准[6]，具有溶栓治疗指征；2）发病时间≤4.5 h；3）初发脑卒中者；4）意识清醒；5）签署了知情同意书。

排除标准：1）恶性肿瘤、凝血功能障碍、颅脑损伤、免疫功能障碍等严重疾病；2）对研究药物过敏；3）既往有颅内出血史者。

1.3 治疗方法

对照组给予降低颅内压，吸氧，纠正水电解质紊乱，抗血小板聚集，建立静脉通道与生命体征监测等常规治疗。同时应用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，德国，批准文号：S20020034）治疗，0.9 mg/kg，最大不超过90 mg，首先在1 min 内将10%的药物推注至静脉，之后将剩余药物溶于0.9%氯化钠注射液100 ml 中1 h 内完成静脉滴注。并在溶栓治疗后24 h 口服拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078），1 片/次，1 次/d。

观察组在对照组基础上采用匹伐他汀联合依折麦布治疗，匹伐他汀钙片（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20110051）口服，2 mg/次，1 次/d，可根据患者年龄与病情酌情增减药量，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein,LDL-C）下降不明显时，可以考虑增加药量，每天最大用药量为4 mg；依折麦布片（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20171023）口服，10 mg/次，1 次/d。两组患者均治疗3 个月。

1.4 观察指标

1）疗效判定标准：应用美国国立卫生研究院卒中量表（neurological deficit scale,NIHSS）对所有患者治疗2 周后的神经功能缺损情况进行评价。患者治疗后NIHSS 评分降低60%以上，且为3 级以内病残为治愈；NIHSS 评分降低30%～60%为好转；NIHSS 评分降低＜30%为无效[7]。治疗有效率（%）=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。2）分别于两组患者治疗前后抽取清晨空腹静脉血，应用全自动血液分析仪检测其总胆固醇（cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、LDL-C 水平。3）采用酶联免疫吸附试验法检测两组患者治疗前后血清白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平，检测步骤严格依照试剂盒（上海免疫生物科技有限公司）说明书进行。4）观察并记录两组患者用药后不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 血脂水平

两组治疗前TC、TG、LDL-C 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组TC、TG、LDL-C水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血脂水平比较(mmol/L,±s)

表2 两组患者血脂水平比较(mmol/L,±s)

组别 例数TC TG LDL-C治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后对照组 100 5.21±1.37 4.12±1.12 3.41±0.37 2.02±0.25 2.37±0.21 1.63±0.32观察组 100 5.47±1.25 3.21±0.93 3.44±0.31 1.32±0.31 2.84±0.21 1.28±0.12 t 值 0.555 14.952 0.128 9.957 0.100 23.625 P 值 0.575 0.001 0.879 0.001 0.904 0.001

2.3 炎症因子水平

两组治疗前TNF-α、IL-1、IL-6 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组TNF-α、IL-1、IL-6 水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者炎症因子水平比较(±s)

表3 两组患者炎症因子水平比较(±s)

组别 例数TNF-α(pg/ml)IL-1(μg/L)IL-6(pg/ml)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 100 159.47±18.25 74.21±9.93 36.44±8.31 24.12±3.25 487.84±62.21 185.68±23.12观察组 100 157.21±15.37 45.12±8.12 35.21±9.17 14.12±3.12 494.37±51.21 87.13±9.52 t 值 0.097 87.971 0.168 44.387 0.086 173.469 P 值 0.907 0.001 0.845 0.001 0.917 0.001

2.4 不良反应

两组均无严重不良反应发生，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3 讨论

缺血性脑卒中主要是由脑部血液供应障碍导致的局部脑组织软化和坏死，约占脑卒中发病率的80%以上，由血脂异常导致的动脉粥样硬化被认为是缺血性脑卒中的基础病因[8]。随着研究的不断深入，越来越多学者发现动脉粥样硬化属于炎症疾病的一种，内皮细胞局限性损伤是动脉粥样硬化形成的主要原因[9]，局部和全身性炎症反应和氧化应激反应在动脉粥样硬化发生和发展中起着重要作用[10-11]。以往临床上对于缺血性脑卒中多采取改善微循环、清除氧自由基以及抗血小板聚集等常规治疗方式，但治疗效果有限，患者的神经损伤程度依然较高，致死率和致残率也较高。

他汀类药物作为抗炎、调脂及稳定斑块的药物深受临床学者认可，具有较强的降胆固醇作用，同时还具有一定抗动脉粥样硬化与抗炎效果，因此也被作为治疗和预防缺血性脑卒中药物[12]。目前，常用他汀类药物包括辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等，可以降低血脂，稳定动脉粥样硬化斑块，起到治疗以及预防缺血性脑卒中的作用。匹伐他汀作为新型他汀类药物，被临床称为“超级他汀类药物”，对于降低TC、TG 等方面具有显著疗效[13]。而依折麦布作为新型胆固醇吸收抑制剂，对于相关谷甾醇和肠道胆固醇的吸收具有较高选择性，能够清除血液中的大量胆固醇[14]。因而可以和他汀类药物起到协同作用，协助降低机体血脂水平。

本研究结果表明，匹伐他汀联合依折麦布可提升缺血性脑卒中的临床疗效。以往临床上对于动脉粥样硬化病变导致的缺血性脑卒中有血栓形成学说与血小板聚集学说。有学者发现，缺血性脑卒中发生的基本机制是局部凝血功能亢进，待血栓形成后导致血小板活化因子增多，促进血小板聚集，导致患者局部凝血功能异常，进而发生脑卒中[15]。因此，降血脂治疗成为缺血性脑卒中后续治疗的关键内容，可通过抑制血小板聚集，降低血脂水平，促进患者神经功能恢复。而采用匹伐他汀联合依折麦布治疗后，可显著降低血脂水平，进一步提升缺血性脑卒中的治疗效果。究其原因在于匹伐他汀和依折麦布可通过作用于不同靶点，抑制肠道吸收及肝脏合成胆固醇，从而协同降低机体血脂水平，提高临床疗效。龙发青等[16]的研究表明，采用阿托伐他汀联合依折麦布治疗缺血性脑卒中效果更优，可有效降低患者血脂水平，改善预后，与本研究结果相似。

本研究中，治疗后两组TC、TG、LDL-C 水平降低，且观察组低于对照组。提示匹伐他汀联合依折麦布能够有效降低患者机体血脂水平。因为匹伐他汀作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hy-droxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA）还原酶抑制剂，是目前国际上报道的降血脂效果最好的药物之一，可通过抑制HMG-CoA 还原酶阻止胆固醇在肝脏合成，进而改善血脂水平[17]。依折麦布作为选择性胆固醇吸收抑制剂，可与肠黏膜上胆固醇转运蛋白特异性结合，通过降低该蛋白活性，能够降低肠道对胆固醇的吸收，加速脂蛋白代谢，减少血清胆固醇水平[18]。因此两者联合使用能够明显改善患者血脂水平。

临床研究发现，动脉粥样硬化也是脂质沉淀的主要过程，在这一过程中，患者血管会出现慢性炎症反应，这种转变也是脑卒中不可忽视的病理生理机制[19]。TNF-α 被公认为是导致急性损伤的炎症因子，IL-6、IL-1 是白细胞介素家族成员，也是重要的促炎因子。本研究中，治疗后观察组IL-6、IL-1、TNF-α低于对照组，提示在常规治疗基础上采用匹伐他汀联合依折麦布治疗可进一步减轻患者机体炎症反应。匹伐他汀作为他汀类降脂药物，可抑制内源性胆固醇合成，稳定甚至逆转粥样斑块，改善动脉粥样硬化发展过程。依折麦布可阻断胆固醇吸收，直接起到降脂效果，而且不直接作用于患者肝脏系统，与他汀类药物联合应用后不会产生交互作用，在延缓患者动脉粥样硬化发展同时可减轻应激反应，降低机体炎症因子水平。另外研究发现，匹伐他汀能降低炎症因子水平[20]。国外研究发现，匹伐他汀联合依折麦布相比单一药物治疗患者血脂水平显著下降，且具有抗炎效果，可稳定颈动脉易损斑块，与本研究结果相符[21]。但本研究中的对照组选取的是常规阿司匹林治疗，并没有进行两者单一治疗研究，可能存在一定局限性，因此还需在后续研究中增加样本量和分组进行深入研究。

本研究结果显示，两组患者均无严重不良反应发生，不良反应发生率比较差异无统计学意义。因为依折麦布属于选择性胆固醇吸收抑制剂，可通过抑制胆固醇在肠道的吸收调节血脂，而且依折麦布不会通过细胞色素P450 酶代谢，与其他药物之间产生的相互作用较少，安全性较高[22]。其与他汀类药物联合应用，两者所作用的靶点不同，能够在进一步降低血脂水平基础上，不增加患者不良反应。

综上所述，对缺血性脑卒中患者进行匹伐他汀与依折麦布联用治疗效果较好，可有效改善患者血脂水平和炎症反应，且不良反应少。