生物制剂治疗中重度斑块型银屑病的成本-效果

洪璐怡 陈俊文 郭钦惠 郑永萍

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，是由细胞免疫系统不当激活引起的T 细胞介导的自身免疫性疾病。典型的临床表现为皮损、鳞屑性红斑或斑块，局部或广泛分布[1]。银屑病常合并内脏及关节损伤等其他系统疾病，因此在影响患者生命质量的同时，也会给患者带来经济压力和心理负担，严重者可引起精神疾病、毁容或致残[2-3]。我国银屑病患者数量呈不断增长趋势，2020年达660 万人。银屑病主要有4 种类型，分为斑块型、脓疱型、关节病型、红皮病型。其中斑块型银屑病发病率较高，占银屑病发病总数的95%左右[4]。

2018年北京大学医药管理国际研究中心开展的《中国银屑病疾病负担和生存质量的调研报告》[5]显示，银屑病患者的医疗总支出占年收入的20%，年收入率的13%（中重度患者的住院率为26%）。银屑病患者的治疗费用，以及因功能障碍和职业机会的丧失等产生的医疗成本和社会负担应引起重视[5]。银屑病目前尚无根治方法，临床主要采用局部和全身药物治疗，或结合光疗[6]。近年来，随着银屑病发病机制的进一步研究，以及生物基因工程技术的发展，应用于银屑病治疗的生物制剂越来越多。与传统药物治疗相比，生物制剂具有相似或更优的疗效，以及较高的价格。2020年我国已推出10 多种生物制剂，包括肿瘤坏死因子-α 抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）、白细胞介素-12/23 抑制剂（乌司奴单抗）、白细胞介素-17A 抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）[7]。其中部分生物制剂已纳入2021年医保目录，适用于中重度斑块型银屑病，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗、依奇珠单抗。银屑病需要长期治疗，治疗费用会给个人和社会带来沉重的经济负担。通过卫生经济学和临床疗效结果对治疗策略的综合评估，为治疗决策及成本控制提供参考显得越来越重要。成本-效果分析是常用的卫生经济学评价方法，以临床指标作为收益的衡量参数，被英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）定义为一种经济学研究设计[8]。

本研究通过比较已纳入医保支付的生物制剂在中重度斑块型银屑病治疗中的成本-效果比，可为生物制剂的选择提供参考，使在取得理想疗效的同时减轻国家和患者的经济负担。

1 资料与方法

1.1 研究设计方案

从医疗保健体系支付的角度出发，仅考虑2021年医疗保险体系的直接药品费用。利用研究药物与安慰剂之间随机对照试验（RCT）研究的数据（剂量、疗程、疗效指标等）建立决策树模型。RCT 研究达到疗效指标的时间是模型的时间范围。增量效果是指使用生物制剂达到银屑病面积和严重程度指数减少75%（PASI-75）效果的患者比例和使用安慰剂达到PASI-75 效果的患者比例之差。增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）是指生物制剂的治疗费用与安慰剂组的治疗费用之差与两组达到PASI-75 治疗效果的患者比例之差。分别计算各生物制剂达到疗效的ICER，如果生物制剂有较低的ICER，则有较高的成本-效果。成本-效果比的时间在24 周内，无需考虑贴现。使用Revman 5.3 软件进行模型计算。由于每种生物制剂存在多个RCT，因此进行Meta 分析。通过I2指数来衡量纳入Meta 分析的研究结果间的异质性。通常I2的25%、50%、75%分别表示低、中和高异质性。

1.2 研究对象

在随机分组前6 个月确诊为慢性斑块型银屑病的成年人（年龄≥18 岁），斑块型银屑病为中度至重度（体表受累面积（BSA）＞10%），银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分≥12 分），且未使用生物制剂。

1.3 干预措施

试验组分别使用医保目录内5 种用于治疗中重度斑块型银屑病的生物制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗），对照组为安慰剂，疗程10～16 周。

1.4 Meta 分析

1.4.1 纳入与排除标准纳入标准：1）原始文献；2）研究类型为英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗与安慰剂治疗中重度斑块型银屑病的RCT；3）研究对象为在随机分组前6 个月确诊为慢性斑块型银屑病的成年人（年龄≥18 岁），斑块型银屑病为中度至重度（BSA＞10%，PASI 评分≥12），且未使用生物制剂；4）主要疗效指标为PASI-75 患者比例。排除标准：1）重复发表或同一研究人群的研究，只纳入最新发表；2）非RCT研究；3）特殊人群（如儿童）的RCT 研究；4）无法提取主要疗效指标或数据不完整；5）无法获取全文。

1.4.2 文献检索策略计算机检索中文数据库（中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库）及英文数据库（PubMed、The Cochrane Library、Embase），检索英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗与安慰剂治疗中重度斑块型银屑病的RCT 研究。检索时限均从建库至2022年5月30日。同时，手工检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关研究。英文检索词包括：Moderate to severe plaque psoriasis、Infliximab、Adalimumab、Ustekinumab、Secukinumab、Ixekizumab、clinical trial；中文检索词包括：中重度斑块型银屑病、中重度斑块状银屑病、中重度斑块银屑病、英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗、对照、临床试验。

1.4.3 文献筛选与资料提取利用EndNote 进行文献筛选，先通过软件排除重复文献，然后通过阅读题目和摘要进行文献初筛，排除明显不相关的文献；再读全文，根据纳入和排除标准进行复筛。文献筛选完成后提取信息，如果临床试验包括一个医保批准用于中重度斑块型银屑病的生物制剂与一个未批准的，提取批准的生物制剂及安慰剂的数据。提取内容包括：1）纳入研究的基本信息：包括文献题目、第一作者、发表时间等；2）研究对象的基线特征（各组样本量、疗程、基线PASI 评分等）和干预措施（药物名称、剂量、药物使用间隔、随访时间）；3）随机化方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性等偏倚风险评价的重要因素；4）结局指标：优先提取治疗12 周时的PASI-75 应答率，例如不能获得治疗12 周时的相关结局指标，再提取10 周或16 周时的结局指标。

1.5 药物经济学评价

1.5.1 研究角度本研究从医疗保健系统支付角度出发，仅纳入直接医疗成本。另外，根据纳入文献[11-30]可知，治疗方案发生严重不良反应较少且不影响治疗，因此本研究不考虑不良反应的处理成本，仅考虑治疗方案中涉及的药品成本。

1.5.2 决策树模型本研究运用决策树模型，从纳入的RCT 研究中分别提取英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗治疗中重度银屑病的有效性指标，然后进行Meta 分析。本研究以PASI-75 应答为主要疗效指标，根据Meta分析中文献权重，加权计算各组患者的PASI-75 应答率。见图1。

图1 决策树模型

1.5.3 成本-效果评价

1.5.3.1 成本计算成本是指采用某种药品或治疗方案所消耗的资源和价值，通常以货币单位表示，可分为直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本和隐性成本[31]。考虑到本研究的患者来自门诊，且用药间隔及随访周期较长，对交通费、食宿费、营养食品费等非医疗成本、就医时间等间接成本及疼痛、焦虑等隐性成本忽略不计，患者的相关检查费和挂号费视为相同。纳入核算的成本仅为药品费用，参考2022年深圳市三甲医院药品收费标准计算。安慰剂成本记为零。

1.5.3.2 评价方法本研究采用成本-效果分析法，Meta 分析使用 The Review Manager Version 5.3（Nordic CochraneCentre、Cochrane Collaboration、Copenhagen、Denmark）进行。在成本-效果分析法中，ICER 指的是治疗组与安慰剂组成本之差与两组效果之差的比值[9]。最终以ICER 为评价指标，比较5 组治疗方案。将5 组治疗方案的平均总成本作为意愿支付（willing to pay,WTP）阈值[10]，如果ICER小于WTP，提示方案具有经济性。

1.5.4 敏感性分析关于成本-效果评价及模型设定的经济学评价存在一定程度的潜在不确定性。通过敏感性分析可评估这种不确定性对ICER 的影响。假设各种方案的总有效率保持不变，但随着医改深入，国家集中带量采购药品政策的实施，因专利到期等原因，药品价格会降低。成本指标按药品价格下降10%进行敏感性分析。在经济学评价中，贴现率对结果的影响程度取决于时间因素[10]，RCT 研究时间是模型的时间范围。纳入研究的RCT 疗程为10～16 周，故无需考虑贴现率问题。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

根据制定的检索策略，通过数据库检索获得的文献共1 282 篇，其中英文文献783 篇（PubMed 152篇、Embase 155 篇、Cochrane Library 476 篇），中文文献499 篇（中国期刊全文数据库67 篇、万方数据知识服务平台432 篇）。通过阅读检索得到的系统评价及Meta 分析中的相关文献补充6 篇文献，全部导入Endnote X9 软件。去除重复文献123 篇，再通过阅读题目及摘要排除与本研究不相关的文献1 130 篇，然后根据纳入与排除标准，对剩余的35 篇文献进行全文阅读。进一步排除文献，包括无可用数据7 篇，干预措施不符合纳入标准6 篇，最终22 篇文献纳入本研究。见图2。

图2 文献检索流程

2.2 纳入文献的基本特征

此次Meta 分析最终纳入研究是2004—2020年发表的22 篇文献，包含生物制剂与安慰剂共23 项RCT 研究。治疗持续时间为10～16 周。每项研究的样本量在31～1 212 例，涉及7 276 例中重度斑块型银屑病患者。不同组间纳入患者的性别比例、年龄、病程、基线PASI 评分等差异无统计学意义。使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗5 种生物制剂患者纳入试验组，安慰剂纳入对照组。其中，纳入文献中英夫利昔单抗分为低剂量组（3 mg/kg）与高剂量组（5 mg/kg）；乌司奴单抗分为低剂量组（45 mg）与高剂量组（90 mg）；司库奇尤单抗分为低剂量组（150 mg）与高剂量组（300 mg）；依奇珠单抗分为低频组（80 mg/次，每4周一次，即Q4W）与高频组（80 mg/次，每2 周一次，即Q2W）。对于以下结果的表述，纳入研究的药物基本按照上市时间先后：英夫利昔单抗＞阿达木单抗＞乌司奴单抗＞司库奇尤单抗＞依奇珠单抗进行表述，仅为表述的条理性，不涉及任何优劣排序。关于干预措施：两项研究对英夫利昔单抗不同剂量组（3 mg/5 mg）进行比较；3 项研究对乌司奴单抗不同剂量组（45 mg/90 mg）进行比较；4 项研究对司库奇尤单抗不同剂量组（150 mg/300 mg）进行了比较；3 项研究对依奇珠单抗不同使用频率组（Q4W/Q2W）进行了比较。纳入文献的基本特征如表1所示（按发表年份由近到远排列），其中包括每个研究的第一作者、发表年份、受试者纳入标准、干预措施、试验组/对照组例数、疗效评估时间等。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 成本-效果评价

2.3.1 成本阿达木单抗给药方案：1 支/次，每2 周1 次；英夫利昔单抗给药方案：1 支/次，第0、2、6 周以及之后每8 周1 次；乌司奴单抗给药方案：1 支/次，第0、4 周及以后每12 周1 次；司库奇尤单抗给药方案：1 支/次，0、1、2、3、4 每周1 次，随后每4 周一次，或同样的给药周期，2 支/次；依奇珠单抗：1 支/次，每2 周1 次；1 支/次，每4 周1次。生物制剂存在着诱导给药，因此将第1年称为诱导年（52 周），第2年为维持年（52 周）。各个方案的成本见表2。

表2 成本列表

2.3.2 英夫利昔单抗的成本-效果纳入4 项RCT 以分析英夫利昔单抗在10 周时的疗效[15-18]，4 项RCT的剂量为每次5 mg/kg[15-18]（图3），两项RCT 的剂量为每次3 mg/kg[15,18]（图4）；给药频率均为0、2、6 周，随后每8 周维持治疗。全国18 岁及以上成年男性和女性的平均体重分别为69.6 kg 和59.0 kg，按照平均体重64.3 kg 计算英夫利昔单抗的使用量。英夫利昔单抗的规格是100 mg/瓶，成本计算中，使用量按瓶取整，即每100 mg 剩余部分的成本被认为是全部100 mg 剂量的费用。剂量为每次5 mg/kg 的增量效果为78.8%，各试验间异质性较低（I2=20%），ICER 为315.62 元；剂量为每次3 mg/kg 的增量效果为67.9%，各试验间异质性低（I2=0），ICER 为354.66元。见表3。

表3 英夫利昔单抗的成本-效果

图3 英夫利昔单抗5 mg/kg

图4 英夫利昔单抗3 mg/kg

2.3.3 阿达木单抗的成本-效果纳入4 项RCT 以评估阿达木单抗的疗效[11-14]，患者在第0 周给予80 mg皮下注射，第1～15 周每2 周给予40 mg 皮下注射。其中3 项RCT 中均分析了16 周时疗效[12-14]（图5）。16 周疗程的增量效果为64.2%，各试验间异质性较低（I2=29%），产生PASI-75 应答的ICER 为200.93元；1 项RCT[11]中分析了12 周时疗效，增量效果为49.0%，ICER 为210.61 元。见表4。

表4 阿达木单抗的成本-效果

图5 阿达木单抗16 周

2.3.4 乌司奴单抗的成本-效果纳入5 项RCT 以分析乌司奴单抗在12 周时的疗效[19-23]。5 项RCT[19-23]使用剂量为45 mg，在0、4 周给药（图6）。3 项RCT[19,21-22]使用剂量均为90 mg，在0、4 周给药（图7）。45 mg 剂量时，增量疗效为64.0%，各试验间异质性较低（I2=32%），ICER 为134.94 元；90 mg剂量时，增量疗效为69.7%，研究之间的异质性较高（I2=82%），ICER 为210.63 元。见表5。

表5 乌司奴单抗的成本-效果

图6 乌司奴单抗45 mg

图7 乌司奴单抗90 mg

2.3.5 司库奇尤单抗的成本-效果纳入5 项RCT 以分析司库奇尤单抗在12 周时的疗效[24-28]（图8～9）。对照试验使用剂量分别为150 mg 和300 mg，0、1、2、3、4 每周1 次给药，随后每4 周一次。150 mg剂量时，增量疗效为68.7%，研究之间的异质性较高（I2=85%），ICER 为121.04 元；300 mg 剂量时，增量疗效为82.0%，研究之间的异质性较高（I2=95%），ICER 为202.8 元。见表6。

表6 司库奇尤单抗的成本-效果

图8 司库奇尤单抗300 mg

图9 司库奇尤单抗150 mg

2.3.6 依奇珠单抗的成本效果纳入3 项RCT 以分析依奇珠单抗在12 周时的疗效[29-30]（图10～11）。实施方案均以160 mg 为起始剂量，给药频率分为80 mg/次，每2 周一次和80 mg/次，每4 周一次。给药频率为每2 周一次时，增量疗效为83%，各试验间异质性较低I2是40%，ICER 为117.4 元；给药频率为每4 周一次时，增量疗效为77.2%，各试验间异质性低I²是0，ICER 为78.89 元。见表7。

表7 依奇珠尤单抗的成本-效果

图10 依奇珠单抗Q2W

图11 依奇珠单抗Q4W

2.3.7 各方案ICER 比较以PASI-75 为效果指标，依奇珠单抗从160 mg 起始剂量，随后每2 周一次80 mg 的效果最高，为83%。成本-效果分析结果表明，依奇珠单抗160 mg 起始剂量，随后每4 周一次80 mg 的ICER 值最低，为78.89 元，即每获1%的有效率，需支出的金额为78.89 元。ICER 小于WTP值（5 种药物平均总成本为12 344.16 元），提示依奇珠单抗具有一定的成本-效果优势。见表8。

表8 各方案ICER 比较

2.4 敏感性分析

采用单因素敏感性分析，在药品价格下降10%的情况下，分别计算ΔC'/ΔE。结果显示，依奇珠单抗组的成本-效果比均低于其他组，经济学分析结果具有稳健性。见表9。

表9 敏感性分析（药品价格下降10%）

2.5 发表偏倚

从PASI-75 的漏斗图上看，大部分研究散点位于漏斗图上方，偏向分布，提示存在一定的发表偏倚，且有部分散点位于漏斗图底部，说明受一定的小样本效应的影响（图12～20）。

图12 英夫利昔单抗5 mg/kg

图13 英夫利昔单抗3 mg/kg

图14 阿达木单抗16 周

图15 乌司奴单抗45 mg

图16 乌司奴单抗90 mg

图17 司库奇尤单抗150 mg

图18 司库奇尤单抗300 mg

图19 依奇珠单抗Q2W

图20 依奇珠单抗Q4W

3 讨论

本研究以国内药品价格为治疗成本，比较生物制剂治疗中重度斑块型银屑病患者的成本和效益，弥补相关研究领域的空白。研究表明，国内医保目录中用于治疗中重度银屑病生物制剂，在患者短期（PASI-75 应答）管理中，依奇珠单抗（Q4W）具有最佳成本-效果比（CEA），达到PASI-75 的ICER 为78.89 元。依奇珠单抗（Q2W）为第2 位成本-效益比，达到PASI-75 的ICER 为117.40 元。且与其他生物制剂相比，依奇珠单抗疗效最高。这项研究有两个优点：纳入该研究的生物制剂是国内最新医保目录内批准用于中重度斑块型银屑病的生物制剂；纳入研究的结果来源于中文和英文期刊上刊登的生物制剂和安慰剂的RCT 数据，使用了Meta 分析。本研究存在一定的局限性：1）没有包含不良反应的成本，主要是因发生不良反应的科学证据较有限。与安慰剂相比，使用生物制剂后一项或多项不良事件的发生风险没有统计学上的显著关联[31]。因此，有理由假设，如果将不良事件的成本包括在内，研究结果不会有实质性的变化。2）未考虑药物注射等相关费用。这些成本对于阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗和依奇珠单抗等给药途径为皮下注射的生物制剂可忽略不计，但英夫利昔单抗需要在医院内静脉注射，因增加了住院护理的成本，英夫利昔单抗的CEA 将升高。此外，也不包括在开始使用生物制剂治疗前需要进行疾病筛查（例如实验室检查、胸部X 线检查等）等费用。这些筛选在每种生物制剂中可能是不同的，但非常相似，对研究结果的影响较小。3）本研究所选生物制剂的临床试验研究一般持续48～52 周，为获得生物制剂和安慰剂数据，增加生物制剂之间的可比性，提取的数据均为10～16 周的结局指标，对长期CEA 进行评价，结果可能有所不同。

本研究对纳入的RCT 进行了Meta 分析，取得了循证治疗方案的临床疗效，有助于更好地了解各治疗方案的CEA。药物的费用可能因国家而异，但疗效相同。因此，本研究得到的CEA 适用于成本相似的国家。本研究数据主要基于Ⅲ期临床试验，其有效性发生在一定的试验条件下。在目前成本控制的环境下，研究生物制剂在真实世界中的CEA，可通过使用常规临床实践的数据或头对头试验进行CEA 的研究，将更真实地反映生物制剂和常规系统治疗的CEA。此外，随着国内研究数据及资料的积累，应根据国内临床试验数据进行药物经济学评价。