滤泡性淋巴瘤的流行病学与疾病负担

韦思达 张 健 刘永军*

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma,NHL）常见的亚型之一，来源于生发中心B 细胞，是恶性淋巴细胞增生性疾病，主要临床表现为淋巴结肿大、疼痛和疲劳等症状。根据WHO 的分类方法，FL 可进一步分为1、2、3a、3b 级，其中1、2 和3a 级FL 患者临床表现为惰性，并且被认为是无法治愈的疾病。FL 疾病早期可能无治疗指征，此时应积极监测患者的病情发展，等待治疗指征出现再开始治疗，常用治疗方案有受累野放疗、化疗、免疫化学治疗和自体干细胞移植等。FL 病程较长，具有慢性进展和反复发作的特征，约20%患者会在治疗开始的2年内复发或进展（POD24），早期的复发或进展会严重影响患者生命质量，也成为患者最大担忧。目前，国内针对FL 的研究文献十分有限，本文通过目标文献检索，对其国内外流行病学特征与疾病负担现状进行综述。

1 FL 全球流行趋势

1.1 发病率

FL 在不同地区的发病率存在较大差异，早期研究显示，FL 在西方国家是最常见的低度恶性B 细胞淋巴瘤，占NHL 的22%～35%，在中国所占比例较低，为8.1%～23.5%[1]。

据文献数据整理，欧洲的FL发病率低于北美洲。法国癌症登记网络展示了法国从20世纪80年代以来血液恶性肿瘤的发病率趋势和估计值，研究期间，FL 在男性和女性中的发病率均有所上升，2012年年龄标化发病率升至2.1/10 万人，男性中位诊断年龄为64 岁，女性66 岁[2]。英国血液恶性肿瘤研究网络（haematological malignancy research network,HMRN）覆盖全国人口的6%，于2015年报告了20 多种亚型淋巴瘤的发病率和死亡率。报告显示，自HMRN 成立至2012年8月确诊淋巴瘤5 796 例，其中FL 占NHL 的18.6%，中位诊断年龄为65.0 岁（四分位间距：55.9、73.3），女性（55.7%）患者更多，且发病年龄更晚。总体年龄标化年发病率为2.73/10 万人，同样女性略高于男性（2.82/10 万人和2.63/10 万人）[3]。波兰国家癌症登记中心（Polish National Cancer Registry,NCR）的数据覆盖波兰所有人群，并且登记注册完成度超过90%。2020年，NCR 报告了最新的FL 流行病学数据，研究显示，FL 病例数从2000年的209 例增加到2014年的298 例，占所有NHL 的6.8%。标化总发病率为0.87/10 万人，14年间无明显变化趋势（P=0.34）；男性标化发病率略有下降的趋势（P=0.07），而女性标化发病率则显著升高（P＜0.001）。中位诊断年龄为61 岁，男性患者更多分布在75～99 岁，女性患者则更多分布在65～74 岁[4]。加拿大对FL 的流行病学研究使用了加拿大癌症登记处和魁北克癌症登记处的数据，从该数据库中获取患者年龄、性别、诊断年份、居住地等信息。18年间，约有22 625 例患者被诊断出患有FL，1 级FL患者最多，占31.6%，2 级和3 级分别占28.9%和15.1%。确诊时的平均年龄为60.8 岁，各分级的确诊年龄无显著差异，男女确诊率无显著差异。研究期间，总体发病率呈明显上升趋势，约以每年0.05/10 万人的速度上升，年龄标化发病率为每年3.83/10 万人[5]。一项使用SEER 数据库进行的研究发现，美国不同种族之间的FL 的发病率和临床特征有显著差异，亚洲人群中FL 的发病率（1.62/10 万人）显著低于白种人（4.07/10 万人），与黑人相当；不同人种的FL 男女性别比例大致相同，年龄主要集中在40～85 岁，30%患者诊断时处于Ⅰ期[6]，且白种人的发病率呈下降趋势[7]。

从亚洲其他国家的流行病学数据看，亚洲人群的发病率明显更低，但上升趋势明显。Chihara 等[8]使用日本癌症发病率检测项目（monitoring of cancer incidence in Japan,MCIJ）的发病率数据与SEER 数据库的美国发病率进行了对比，MCIJ 覆盖了日本33.1%的人口，其中包括城市和乡村人口。在这项研究中，FL 在美国占所有NHL 的15.1%，在日本占13.5%，2008年美国与日本年龄标化发病率分别为2.4/10 万人和1.1/10 万人，并且在15年间，日本FL年龄标化发病率从0.1/10 万人增加到1.1/10 万人[8]。韩国中央癌症登记处（Korea Central Cancer Registry,KCCR）于1980年设立，是全国性的医院癌症登记处。数据显示1999—2012年，韩国共确诊1 498 例FL，年龄标化发病率总体呈逐年上升趋势，从1999年0.16/10 万人到2012年0.28/10 万人，50～64 岁年龄段的患者最多。2020年，包含全体韩国人口医疗卫生资源利用数据和人口特征的国家卫生信息数据库展现了B 细胞NHL 各分型的发病率趋势，FL 在NHL 中的占比在2011—2015年从6.4%增至7.8%，年龄标化发病率增加25%（P＜0.001），到2015年达0.6/10 万人[9-10]。

相似地在中国，淋巴瘤的发病率也在逐年上升。2016年国家癌症中心报告中国淋巴瘤新发病例为89 900 例，淋巴瘤发病率6.5/10 万人，男性发病率7.29/10 万人高于女性5.67/10 万人[11]。Global cancer数据显示2020年中国NHL 新发病例为92 834 例，发病率在所有癌病种数中排第12 位[12]。我国FL 患者发病年龄与国外相比相对较小，发病率有逐年升高的趋势，以沿海、经济发达地区的发病率较高[1]。根据中国台湾卫生福利部门癌症登记处的数据，中国台湾2008—2017年共报告2 494 例FL 患者，其中51.3%为男性，年发病率从0.59/10 万人上升至2017年的0.82/10 万人[7]。全球范围内的发病率数据总结见表1。

表1 全球部分国家或地区FL 发病率总结

1.2 患病率

报告FL 患病率的研究较少，英国报道了2004—2012年FL 的3年、5年、10年患病率分别为9.7/10 万人、14.8/10 万人、25.2/10 万人，女性人均高于男性（3年、5年、10年患病率分别为10.7、16.0、26.2/10 万人和8.6、13.6、24.1/10 万人）[3]。

中国暂未有FL 患病率数据，2020年Global cancer数据显示，中国NHL 5年累计病例为260 550 例，NHL患病率为18/10 万人[12]。

1.3 死亡率

相比于2020年死亡例数排名前两位的肺癌（71 万例）和肝癌（39 万例），在中国NHL 的死亡例数（5.4 万例）位列第12 位，占所有因癌症死亡患者病例的1.8%[12]。不同于侵袭性NHL 的高死亡率，低级别FL 为惰性淋巴瘤，进展缓慢，进入利妥昔单抗时代以来生存率较可观，5年生存率可达70%。英国HMRN 报告的FL 人群5年生存率为75.2%；波兰2014年FL 人群标化死亡率为男性0.59/10 万人，女性0.37/10 万人；加拿大1992—2010年FL 的年龄标化死亡率为0.13/10 万人[3-5]。对749 例FL 患者的长期随访显示，5年生存率达86.6%，预计10年生存率为72.4%。随访期间，共147 例患者死亡，FL疾病进展导致的死亡占44.9%，低于其他原因导致的死亡[13]。并且研究发现，年龄是死亡的重要影响因素，在70 岁以上患者中，其他原因导致的死亡占主导地位，而在更年轻的患者中，两种原因导致死亡的概率相似。进展性FL 患者的10年累积死亡率（12.3%）低于其他原因导致的死亡率（15.4%）。但低级别FL 治疗若干年后，部分患者可能会转化为侵袭性淋巴瘤，国外研究显示5年累计转化率为7.3%～10.7%[14-16]，转化后的患者预后较差，死亡率较高。

2 FL 的疾病负担

2.1 经济负担

FL 治疗的费用较高。问卷调研结果显示，中国初治患者完成全疗程治疗的花费约为32 万元，自费占总支出的55%左右[17]，仅17%患者表示可以承受医疗支出[18]。一项研究使用SEER 数据库，对2007—2013年诊断的16 691 例66 岁及以上的NHL 患者进行了分析，FL 患者的3年治疗费用平均为114 443 美元[19]。使用Optum 数据库进行的研究显示，初治FL患者平均每人每月花费为10 460 美元[20]。

FL 治疗药物的市场规模增长也显现出FL 疾病带来的经济负担愈加沉重。2021年，全球FL 药物市场规模约为111 亿元人民币，预计2028年将达到184亿元[21]。治疗FL 的核心药物CD20 单抗在2020年的全球销售金额达113 亿美元，国内达35 亿美元[22]。

2.2 健康相关生命质量

健康相关生命质量（health-related quality of life,HRQoL）指的是一个人在生理、心理、社会和精神等方面感受到的健康状态与其对生命质量的影响程度。若干研究已经探讨了FL 患者的HRQoL 问题，使用不同评估方式和量表可以了解到患者在不同维度上的生命质量区别。FACT-G 量表是一种用于评估癌症患者生命质量的工具，包括生理状况、社会状况、情感状况和功能状况4 个维度共27 项条目。淋巴瘤患者生命质量测定量表（FACT-LYM）由FACT-G量表和包括15 项淋巴瘤特异性条目的LYM 量表组成，分数越高代表HRQoL 越好。一项纳入222 例FL 患者使用FACT-LYM 量表进行测定的研究显示，不同疾病状态的FL 患者的HRQoL 有所不同。经手术、化疗、放疗相关治疗后FL 患者的HRQoL 有所下降（FACT-LYM得分由非治疗时的133分降至118分）；与新诊断（136 分）、达到部分缓解（129 分）或完全缓解（133 分）的FL 患者相比，出现疾病复发（110 分）的FL 患者FACT-LYM 评分显著降低，HRQoL 较差[23]。欧洲研治组织的癌症生命质量问卷（EORTC QLQ-C30）是一种用于评估癌症患者生命质量的标准化问卷，该问卷包含30 个问题，涵盖5 个功能域（身体、角色、情绪、社会和认知功能）以及免疫治疗不常见的症状和毒性（例如疲劳、脱发、呕吐和腹泻），通过回答这些问题，可以从不同方面了解患者的生命质量情况。荷兰一项对148 例FL 患者使用EORTC QLQ-C30 进行的HRQoL 调查研究显示，接受放疗或正在进行健康检测的患者，除了疲劳方面，其HRQoL 与正常人群无显著差异，但接受化疗的患者HRQoL 较低[24]。

3 讨论

目前，全球范围内的FL 发病率和趋势尚未清晰，根据最新的GLOBOCAN 人群调查，仍无法在NHL 中识别FL 病例的占比[25]。但被广泛承认的是，全球范围内FL 的发病率和其他NHL 亚型相同均呈上升趋势，且因地理区域和种族的差异而各不相同。FL 在不同地区的发病率差异可能与FL 复杂和多因素的病因有关，也可能与环境、生活方式、遗传等因素有关。国际淋巴瘤联盟的研究揭示了FL 可能的危险因素，包括人类测量学、家族NHL 史、遗传易感性、农药的使用和饮酒[26]。FL 的发病率在地理上的异质性被广泛证明，但这一现象尚未得到充分解释。在亚洲一些地区，FL 在NHL 中所占比例较接近西方国家[8,27]，而在其他地区则未显示这样的趋势[28-29]。

本篇研究仅纳入了部分国家或地区的登记数据，汇总结果显示西方国家和韩国以及日本有着更为完善的癌症登记网络，加上可控的地理区域覆盖和人口数量，其的FL 流行病学数据更完善。由于NHL 亚型的定义一直在演变，加上不断开发更有效的治疗方法，对FL 患者的生存率产生了重大影响。在利妥昔单抗时代前，FL 的10年总生存率为40%～56%，随着FL 治疗方案的不断进步，生存率得到明显改善，10年总生存率提升至近80%[30]。而在中国，以上原因和淋巴瘤疾病的复杂性是其具体亚型发病率无法得到正确估计的重要阻碍。在临床中，通常较难确诊淋巴瘤的具体类型，大部分患者辗转多次才能得到确切的诊断，国内约23%的FL 患者表示自己无法得到及时确诊，提示FL 患者的治疗通常也无法及时开展[17]。因此，中国逐年上升的FL 发病率表明中国淋巴瘤诊断水平在逐步提高，因此提高国家癌症登记的人口覆盖率，加强对癌症细分类下流行病学研究具有重要意义。

目前，FL 仍被认为无法治愈，具有慢性进展和易复发的特点，长期的治疗和多次复发使得其对患者的生活产生了较大影响。FL 治疗的主要目的是控制病情、缓解症状，延长生存时间，常用的治疗方法包括化疗、免疫疗法、放射疗法等，但这些治疗方法往往带来的不良反应较大，如恶心、呕吐、疼痛、感染，甚至会产生危及生命的严重不良反应。因此，在FL 疾病过程中，治疗有时会比病情本身产生更多的负面影响，在确定治疗对于患者的适宜性时，考虑HRQOL 和其他患者报告的临床结局尤为重要。近年来，虽然淋巴瘤的治疗手段得到了显著发展，新型治疗方案如免疫治疗、靶向治疗给患者带来更多的健康获益，但由于FL 的易复发性和耐药性，治疗仍然面临较大挑战。化疗以及免疫治疗仍给患者带来巨大的经济负担，大部分患者无法承担进口CD20 单抗的费用。此外，还需要花费大量时间频繁就诊、住院治疗，因此疾病的负担不仅仅体现在医疗费用和不良反应上，还包括对患者家庭生活、工作和社交方面的影响。

由于NHL 疾病病因的异质性，以及遗传和暴露因素的差异，按照疾病亚型进行流行病学研究将更有助于了解肿瘤的起因，提高癌症登记的覆盖率和质量更有助于全球癌症数据的评估，进而为未来疾病趋势和病因研究提供新的依据。总之，中国FL 的发病率在上升，患者疾病负担沉重，仍需要更多国内的流行病学和疾病负担研究来帮助进一步了解该疾病的特征，同时需关注患者生理和心理上的健康，开发更有效的治疗方法和预防措施。