复发性流产患者中医治疗概况及安胎结局影响因素分析

吴昱瑛， 黄丽芝， 张兆萍， 梁蕴仪， 陈益母， 郑允玲，陈卓婷， 李堉成， 朱玲， 许丽绵

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指连续2 次或2 次以上发生在妊娠28 周以前的自然流产，包括连续发生的生化妊娠[1]。RSA病因复杂，治疗难度大，再发风险与既往妊娠结局密切相关。西医治疗RSA 通常运用性激素、抗凝、免疫等相关药物治疗以及采用辅助生殖技术、手术等方式提高妊娠成功率。随着中医药事业的发展，越来越多的研究发现中医或中西医结合治疗能改善RSA 患者的临床症状和妊娠结局[2-3]。中医治疗RSA 安全有效且方式多样，包括中药汤剂、中成药、中医外治法等，但目前尚缺乏对本病中医临床诊疗现状的流行病学调查，也缺乏对本病治疗后再次妊娠患者安胎结局相关影响因素的多中心、大样本临床研究。本研究在中华中医药学会妇科分会立项，采用多中心横断面研究方法，调查中医治疗RSA 的现状和RSA 患者再次妊娠后保胎成功率的影响因素，以期为RSA 的防治提供更多的参考依据。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用多中心横断面研究方法，以2019 年11 月至2022 年4 月在全国25 个省、自治区、直辖市共45 家参与本研究的医疗单位的门诊部或住院部就诊的RSA 患者为研究对象，采用分层随机抽样的方法，对各中心符合纳入标准的RSA患者进行问卷调查，共回收问卷1 403份。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参考2022年版的《复发性流产诊治专家共识》[1]和2016年版的《复发性流产诊治的中国专家共识》[4]中RSA 的诊断标准，是指连续发生2次及2次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠。中医辨证标准：参考《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[5]、《中医妇科常见病诊疗指南》[6]及高等中医药院校十三五规划教材《中医妇科学》[7]、《中医诊断学》[8]拟定。

1.3 纳入标准①符合上述RSA 诊断标准；②年龄为20～45 岁；③有生育要求，经中医、西医或中西医结合治疗，且临床资料完善，知情并愿意配合完成本研究随访的患者。

1.4 排除标准①确诊RSA但未接受治疗的患者；②有认知障碍及精神疾病，或其他原因无法配合问卷调查的患者；③合并有心、脑、肺、肝、肾、血液系统等严重内外科疾病的患者；④依从性差，拒绝接受调查，或联系方式变更，未能接受调查的患者；⑤临床资料不完善的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 调查问卷的制定 课题组在收集资料、文献分析基础上制订了RSA 临床流行病学调查问卷初稿，通过召开专家论证会进行修订，形成调查问卷，其内容包括患者一般情况、就诊时病情概要、病史、相关检查、临床诊断、治疗、疗效7个部分。经专家论证会后对初稿进行多次修改、补充，经专家一致同意后，最终形成调查问卷终稿，在全国25 个省、自治区、直辖市的省级、市级、区/县级医院进行流行病学调查。

1.5.2 调查方法 于调查实施前召开会议，对参与本项目的所有调查员进行培训，培训内容包括调查方法和技术平台的使用、调查过程中的注意事项及判定标准的统一规定等。调查员为具备中医妇科相关专业知识与临床基础的中医妇科或中西医结合妇产科专业的主任医师、副主任医师、主治医师。本研究采用调查问卷形式收集病例，所用技术平台为北京汉典制药有限公司提供的“中医妇科临床流调数据中心”系统，所有数据录入该系统，最终导入SPSS 26.0软件进行统计分析。

1.5.3 问卷的相关定义 ①治疗方式方面：中医治疗包括中药汤剂、中成药、中医外治法，单纯中医治疗是指使用以上任一中医治疗方式而无其他治疗方式。西医治疗包括使用性激素类药物、免疫抑制与免疫调节类药物或疗法以及抗凝药物等，单纯西医治疗是指使用以上任一西医治疗方式而无其他治疗方式。中西医结合治疗是指使用上述任一中医治疗方式联合任一西医治疗方式。②既往疾病史方面：包括解剖异常、内分泌疾病、免疫异常等疾病史。解剖异常是指先天性或获得性解剖异常，包括子宫平滑肌瘤、子宫畸形、宫腔粘连等；内分泌疾病包括多囊卵巢综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、糖尿病等；免疫相关疾病包括系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等。

1.5.4 相关影响因素分析 分析RSA 患者的中医治疗概况，同时按中医治疗的使用情况，将RSA患者分为纯中医治疗组和非纯中医治疗组（包括中西医结合治疗或纯西医治疗），通过单因素分析和多因素二分类Logistic 回归分析探讨RSA 患者使用中医治疗的影响因素；根据再次妊娠是否超过既往流产最长孕周，将再次妊娠的RSA 患者分为安胎成功组和安胎失败组，通过单因素分析和多因素二分类Logistic 回归分析探讨RSA 患者再次妊娠安胎结局的影响因素。

大肠杆菌的基本特征：肠埃希氏菌通常称为大肠杆菌，是 Escherich在1886年发现的，在相当长的一段时间内，一直被当做正常肠道菌群的组成部分，认为是非致病菌。直到20世纪中叶，才认识到一些特殊血清型的大肠杆菌对人和动物有病原性，尤其对婴儿和幼畜（禽），常引起严重腹泻和败血症。

1.6 统计方法应用SPSS 26.0软件进行数据的统计分析。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验；相关因素分析采用Logistic 回归分析，利用Logistic 回归分析构建RSA 预测模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，以曲线下面积值（AUC）评估RSA 患者再次妊娠后安胎结局的预测价值，AUC 数值越高，则模型的区分度越高。以，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 基本信息本研究采取纸质版问卷填写及线上系统录入方式进行数据收集。共回收问卷1 403 份，定期由本中心的2 名工作人员分别对纸质及线上更新的数据进行审核，避免错漏，定期反馈问题，经各中心工作人员修改后再由本中心进行复审，以提高问卷的合格率。剔除问卷内容不完善、不符合疾病诊断标准等不合格问卷42份，最终共纳入符合标准的问卷1 361 份（即1 361 例RSA 患者），合格率为97.0%。1 361 份问卷中包含省级医院1 022 份（75.1%），市级医院229 份（16.8%），区/县级医院110份（8.1%）。

2.2 中医（治疗）应用情况分析1 361 例患者中，采用中医治疗者1 353 例（99.4%），其中1 245 例（91.5%）患者口服中药汤剂治疗，663例（48.7%）患者口服中成药治疗；应用中医外治法者718 例（52.8%），其中227 例（16.7%）采用穴位敷贴治疗，其次为耳针、针灸、艾灸、耳穴压豆等。采用西医治疗者870 例（63.9%），其中应用最多的是性激素治疗，共752 例（55.3%）。采用中西医结合治疗者862例（63.3%）。结果见表1。

表1 复发性流产（RSA）患者治疗情况分析Table 1 Analysis of treatment methods for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.3 中医治疗相关因素分析

2. 3. 1 单因素分析 按中医治疗使用情况将1 361例患者分为纯中医治疗491例和非纯中医治疗（包括中西医结合治疗或纯西医治疗）870 例。经单因素分析，2 组患者的年龄、体质量指数（BMI）、就诊医院等级、既往疾病史等资料比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或，P＜0.01）。结果见表2。

表2 复发性流产（RSA）患者中医治疗单因素分析Table 2 Univariate analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA） [例（%）]

2.3.2 多因素分析 基于单因素分析结果，将年龄、BMI、就诊医院等级等作为自变量，以是否单纯应用中医治疗为因变量，进行多因素二分类Logistic 回归分析。结果显示：患者BMI、就诊医院等级的，P值均小于0.05，根据回归系数及OR值，表明应用纯中医治疗可能与患者BMI＞23.9 kg·m-2[OR=0.504，95%CI（0.295，0.820）]、就诊单位为市级医院[OR=0.327，95%CI（0.185，0.55）]相关。结果见表3。

表3 复发性流产（RSA）患者中医治疗多因素二元Logistic回归分析Table 3 Multivariate binary logistic regression analysis of TCM treatment for patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

2.4 RSA患者再妊娠安胎结局相关因素分析

2. 4. 1 单因素分析 1 361 例RSA 患者中，再次妊娠者656例，根据患者再次妊娠是否超过既往流产最长孕周，分为安胎成功组529 例（80.6%）和安胎失败组127 例（19.4%）。经单因素分析，2 组患者的年龄、自然流产次数、配偶有吸烟或饮酒嗜好比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或，P＜0.01），而2 组患者的BMI、就诊医院等级、治疗方式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。

表4 复发性流产（RSA）患者再妊娠安胎结局的单因素分析Table 4 Univariate analysis of the outcome of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）[例（%）]

2.4.2 多因素分析 基于单因素分析结果，将年龄、自然流产次数等作为自变量，以安胎成功与否为因变量，以安胎成功作为参考类别，进行多因素二元Logistic 回归分析。结果显示：患者年龄、自然流产次数的，P值小于0.05，表明年龄[OR=1.137，95%CI（1.086，1.189）]、自然流产次数[OR=1.593，95%CI（1.313，1.934）]是RSA 患者再次妊娠后安胎失败的危险因素。结果见表5。

2. 4. 3 年龄、流产次数对RSA 患者再次妊娠后安胎结局的诊断价值 根据Logistic 回归分析结果，以RSA 患者再次妊娠后安胎失败为临床结局，构建RSA 患者安胎结局临床预测模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线。结果显示：年龄AUC 为0.702，临界值为32.83 岁，自然流产次数AUC 为0.663，临界值为2.5次，对于RSA患者再次妊娠后的安胎结局均有一定的诊断价值；二者联合诊断价值高于单独诊断（P＜0.01），联合诊断AUC 为0.745，临界值为0.208，预测RSA 患者安胎结局的敏感度为70.1%，特异度为73.2%。见表6和图1。

图1 年龄、自然流产次数单独及联合诊断复发性流产（RSA）患者再妊娠安胎结局的ROC曲线图Figure 1 ROC curves of age，frequency of spontaneous abortions alone and in combination for the prediction of miscarriage-preventing outcomes of repregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

表6 复发性流产（RSA）患者再次妊娠后安胎结局影响因素的诊断价值分析Table 6 Analysis of diagnostic value of influencing factors for miscarriage-preventing outcomes of re-pregnancy in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）

3 讨论

3.1 RSA 患者中医治疗概况及影响因素分析复发性流产（RSA）属于中医学“滑胎”“数堕胎”等范畴，其病因复杂，治疗难度大，是临床上困扰医患的疑难病。中医对本病的认识历史悠久，其中医辨证分型、治法、用药也不断丰富、发展和深化，并广泛应用于临床。本研究采用多中心、横断面研究方法，对全国25 个省、自治区、直辖市共45 家医疗单位的RSA 患者进行问卷调查，共收集合格问卷1 361 份。研究发现，中医药疗法在RSA 的治疗中应用广泛，1 361 例RSA 患者中，99.4%的患者使用了中医治疗，其中36.1%的患者单纯使用中医治疗，63.3%的患者采用中西医结合治疗，远高于单纯采用西医治疗者（0.6%），这可能与参与本次调查的医院多为中医医院或综合性医院有关。中医治疗RSA 手段丰富多样，其中口服中药汤剂治疗是本次研究中患者最主要的治疗方式。中药汤剂具有吸收好、药效发挥迅速、组方灵活、副作用少、疗效佳，并且可以根据患者病情变化灵活组方的优点，为目前中医临床上最主要的用药方式。此外，中成药的应用也较为普遍，占48.7%，主要在于其具有口感较佳、方便携带和服用的特点，容易被患者接受并长期服用。

采用中西医结合治疗的RSA 患者占63.3%，远高于单纯使用中医或西医治疗的比例。研究[9]发现，中西医结合治疗原因不明RSA 患者疗效显著，能有效改善患者的妊娠结局。王岚[10]的Meta 分析发现，与单纯西医治疗相比，中西医结合治疗能提高患者保胎成功率和活产率，有效调节RSA 患者的免疫平衡。

中医外治法由来已久，《妇人大全良方》云：“疗妊娠二个月数堕胎法，灸膝下一寸，七壮。”本研究应用中医外治法治疗者718 例（52.8%），其中采用穴位敷贴治疗者227 例（16.7%），采用耳针治疗者118例（8.7%），还有针灸、艾灸等。相关研究[11-12]表明，穴位敷贴、针灸、艾灸等均能有效改善RSA 患者的临床症状，降低流产率，临床疗效显著。

本研究的单因素分析结果显示，患者的年龄、体质量指数（BMI）、就诊医院等级、既往疾病史等是选择单纯中医治疗的影响因素。进一步通过多因素二元Logistic 回归分析，对是否单纯应用中医治疗的相关因素进行分析，发现选择单纯应用中医治疗与患者BMI（BMI＞23.9 kg·m-2）、就诊单位为市级医院相关。有研究者对RSA 患者的BMI 和代谢特征的研究发现，超重和肥胖的RSA 患者糖代谢异常检出率高，是RSA 发生的危险因素[13]。肥胖患者往往合并多囊卵巢综合征（PCOS），PCOS中肥胖的比例超过20%～60%[14]。PCOS 常伴随排卵障碍、内分泌紊乱等，临床上该类RSA 患者单纯应用中医治疗可能效果欠佳；而多项研究表明，中西医结合治疗PCOS 所致RSA 的患者疗效较好。这可能是本研究发现超重或肥胖的患者单纯应用中医治疗相对较少的原因。

本研究结果显示，各级医院中医治疗应用广泛，但市级医院的RSA 患者进行单纯中医治疗较区级医院少，表明是否单纯应用中医治疗与就诊医院级别相关。有研究[15]发现，城市社区居民对中医药服务的接受度越高，则中医药支出越高；同时发现患者对中医药服务的接受度受收入水平、年龄等因素影响。由此可见，是否选择单纯中医治疗受到患者和医者对中医治疗的认知、年龄、经济水平及就诊医院级别等多种因素影响。

3.2 RSA 患者安胎结局影响因素分析本研究的1 361 例患者中，再次妊娠的患者656 例，按再次妊娠是否超过既往流产最长孕周，分为安胎成功组（529 例）和安胎失败组（127 例）。单因素分析结果显示，年龄、自然流产次、配偶有无吸烟或饮酒嗜好是RSA 患者再次妊娠后安胎成功与否的影响因素。进一步通过多因素回归分析发现，年龄、自然流产次数是RSA 患者再次妊娠后安胎失败的危险因素，这与以往多数研究结果相符[16-18]。随着年龄增长，女性卵巢储备功能下降，生育力下降，患者再次妊娠后安胎成功率较低。有研究[19]发现，高龄是RSA 患者多次自然流产的独立危险因素。也有回顾性研究[20]表明，女性30 岁以前发生流产的风险最低，30 岁之后显著上升，45 岁以后流产的风险可达50%以上；随着既往流产次数的增加，再次妊娠失败的风险也随着增加，仅有1 次流产史的女性，其再次发生流产的风险较低，连续2次自然流产后的妇女再次妊娠失败率为25% ，而发生3 次及以上流产的女性，其流产的再发风险可高达40%以上。

临床预测模型是通过赋予筛选出的影响因素相应分值，计算总分并获得概率预测值，以此评估结局事件的发生概率。本研究通过构建RSA 患者安胎结局临床预测模型，发现年龄越大，流产次数越多，安胎失败的风险越大。年龄、自然流产次对RSA 患者再次妊娠后安胎结局具有一定的预测价值。

综上所述，中医、中西医结合治疗RSA 应用广泛，中医治疗包括中药汤剂、中成药、中医外治法等多种方式相互结合，单纯中医治疗方式的选择可能受患者BMI、就诊医院级别影响；年龄、自然流产次数是RSA 患者再次妊娠后安胎失败的重要危险因素，对安胎结局有一定的预测价值。

3. 3 展望与不足本研究为多中心横断面研究，覆盖全国25 个省、自治区、直辖市，但所纳入的医院以中医医院居多，调查人员大多为中医或中西医结合医师，在RSA 治疗方案的选择上倾向中医治疗，可能造成研究结果存在一定误差。下一步应纳入更多综合性医院甚至西医院的病例，以获得更为全面的中医治疗的应用情况分析。此外，因本研究涉及全国多个中心，而RSA 患者妊娠结局的随访周期较长，随访脱落率高，本次研究只分析RSA 患者安胎结局的影响因素，未能将活产率作为本研究的结局指标纳入分析，对于RSA 患者妊娠结局的影响因素等仍有待后期进一步随访和研究，以提高RSA 患者妊娠结局影响因素的证据质量。

（致谢：衷心感谢参与本研究的45家医疗单位及各位专家和研究人员对本研究的大力支持！）