清蛋白-胆红素指数和系统性免疫炎症指数与肺癌病理参数及预后的关系

齐莹莹,林琳

(1.河南中医药大学第五临床医学院＆郑州人民医院检验科,郑州 450000;2.河南省肿瘤医院检验科,郑州 450000)

肺癌是全球公认致死率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%,具有早期诊断困难、治愈率低及预后差等特点[1]。研究发现,炎症反应在肿瘤微环境中发挥着重要作用,在诸多的炎症指标中,以中性粒细胞计数(neutrophil count,NEUT#)、血小板计数(platelet count,PLT)及淋巴细胞计数(lymphocyte count,LYM#)组成的系统性免疫炎症指数(systemic immune inflammatory index,SII)与恶性肿瘤患者预后相关,高水平SII患者往往预后较差,生存时间较短,是晚期NSCLC患者的独立预后预测因子[2]。近年来,有研究显示SII与其他指标联合应用于NSCLC预后预测的效果显著,能有效提高复发和死亡风险的预测准确性,如SII分别联合C反应蛋白/清蛋白、晚期肺癌炎症指数及清蛋白/LYM#等[3]。清蛋白-胆红素指数(albumin-bilirubin index,AlbI)是一种高效评估肝功能的新指标,包括血清清蛋白(albumin,Alb)和总胆红素(total bilirubin,T-Bil)两项[4]。研究指出,总胆红素与中性粒细胞可能存在协同作用,参与肺癌免疫调节,并与肺癌的发生、发展及预后有关[5-6];清蛋白在肺癌进展过程中发挥着重要作用,可能是NSCLC患者预后生存的重要预测指标[7],但AlbI与肺癌的关系报道少见。因此,本研究拟探讨AlbI和SII与NSCLC患者临床病理参数的关系,并分析AlbI、SII在NSCLC预后中的作用,以期明确AlbI与SII联合的预后预测价值,从而为提高患者预后预测准确性、制定最佳治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2020年3月至2022年3月在郑州人民医院就诊的NSCLC患者120例作为研究对象。男72例,女48例,年龄(52.57±12.94)岁;肿瘤位置:中央型33例,周围型87例;肿瘤平均直径(3.86±1.98)cm;分化程度:低分化41例,中分化63例,高分化16例;TNM分期:Ⅰ期39例,Ⅱ期36例,Ⅲ期45例;T分期:T1 65例,T2 24例,T3 27例,T4 4例;N分期:N0 45例,N1 44例,N2 31例;病理类型:腺癌94例,鳞状细胞癌16例,腺鳞癌8例,其他2例;手术方式:肺段切除术29例,肺叶切除术35例,楔形切除术56例。纳入标准:(1)病理组织学确诊为NSCLC;(2)术前无远处转移,既往无抗癌治疗史;(3)行手术,并接受放疗或化疗;(4)临床及随访资料完整。排除标准:(1)TNM Ⅳ期;(2)合并急性感染、严重胃、肝、肾及其他器质性疾病或恶性肿瘤;(3)3个月内有输血、类固醇激素治疗者;(4)手术期因手术并发症死亡、中途退出或失访者。本研究经郑州人民医院医学伦理委员会批准(批准文号:20210156),所有患者及家属均知情同意。

1.2方法

1.2.1一般及临床资料收集 在郑州人民医院电子病历管理系统中采集患者一般及临床资料。其中一般资料包括性别、年龄、吸烟及既往病史,临床资料包括肿瘤位置、肿瘤直径、分化程度、TNM分期、T分期、N分期、病理类型。

1.2.2实验室检查 采集患者术前一周内的空腹静脉血10 mL。取5 mL全血于EDTA-K2抗凝管中,采用BC6000全自动血液分析仪(深圳迈瑞科技有限公司)检测患者血常规指标,观察并记录NEUT#、PLT及LYM#、SII计算公式:NEUT#×PLT/LYM#[8];另取5 mL于非抗凝管中,室温静置30 min,1 500×g离心10 min,分离血清,置于4 ℃冰箱中待用。分别按照人血清清蛋白检测试剂盒和总胆红素检测试剂盒(上海科艾博生物技术有限公司)说明书,利用Gobas6000全自动生化检测仪(瑞士罗氏公司)检测患者血清清蛋白和总胆红素水平,AlbI计算公式:-0.085×Alb(g/L)+0.66×logT-Bil(μmol/L)。AlbI越低表示患者肝功能越好[9]。以上血标本均无溶血、脂血等现象。实验操作均由经过培训且取得初级职称以上的同一检验技师进行操作。

1.2.3随访 对肺癌患者术后定期随访。根据《非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识》[10]制定患者随访计划:术后随访1年,前3个月内每月随访一次,之后每3个月随访一次,记录患者1年内复发和死亡情况。随访方式包括门诊复查、电话或微信随访,随访截止日期为2023年3月31日或患者死亡。本研究患者随访时间为1～12个月,中位随访时间为6个月。

1.3统计学分析 所有资料均采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料表示为例数(n)或百分数(%),组间比较采用χ2检验;采用Kaplan-Meier法进行生存分析,组间比较采用Log-Rank检验,建立COX回归模型分析预后影响因素;采用二元Logistic回归确定AlbI-SII联合的预测概率,绘制AlbI、SII单项及AlbI-SII联合的ROC曲线以评估AlbI、SII及AlbI-SII对患者预后的预测价值,并对ROC曲线下面积(AUCROC)进行Z检验。以P<0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1AlbI、SII预测肺癌患者预后的ROC曲线分析 采用ROC曲线对肺癌患者预后进行分析,术前AlbI、SII对患者复发无预测价值,其AUCROC分别为0.501(95%CI:0.408～0.593)和0.548(95%CI:0.454～0.639);但对患者死亡预测价值较高(P<0.05),其中AlbI的AUCROC为0.713(95%CI:0.623～0.792)、cut-off值为-2.18,敏感性和特异性分别为72.55%和63.77%;SII的AUCROC为0.787(95%CI:0.703～0.857),cut-off值为602.94,敏感性和特异性分别为62.75%和82.61%。见图1。

2.2AlbI、SII与NSCLC患者临床病理参数的关系 ROC曲线分析结果显示,AlbI、SII预测患者死亡的cut-off值分别为-2.18和602.94,以cut-off值为界限分为AlbI低水平组(≤-2.18,n=64)和高水平组(>-2.18,n=56);SII低水平组(≤602.94,n=74)和高水平组(>602.94,n=46)。结果显示,与AlbI低水平组相比,高水平组AlbI患者年龄>60岁的比例增多,高分化比例减少,低分化比例增多,TNM分期、N分期均较晚;而与SII低水平组相比,高水平组SII患者低分化比例增多,N分期较晚。见表1。

2.3术前AlbI、SII与预后的关系 随访1年内,120例患者生存69例,死亡51例;复发59例,无复发61例。Kaplan-Meier法分析结果显示,TNM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中低AlbI患者生存率显著高于高AlbI患者,差异具有统计学意义(χ2=9.041,P=0.003;χ2=6.807,P=0.009;χ2=9.877,P=0.002),见图2A;TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ期中低SII患者生存率显著高于高SII患者(χ2=7.404,P=0.007;χ2=10.716,P=0.001;χ2=4.099,P=0.043),见图2B。对肿瘤TNM分期调整后,AlbI和SII低水平组患者总生存率均高于高水平组,差异有统计学意义(χ2=22.592,P=0.000;χ2=16.833,P=0.000),见图3A;AlbI和SII低水平患者累计复发率低于高水平组,但两者之间差异无统计学意义(χ2=2.524,P=0.112;χ2=1.486,P=0.223),见图3B。

注:A,AlbI对肿瘤分期的生存曲线;B,SII对肿瘤分期的生存曲线。

注:A,累计生存曲线;B,累计无复发曲线。

2.4预后生存影响因素的COX回归分析 以1年内是否生存为因变量(生存=0,死亡=1)进行COX单因素和多因素回归分析,结果显示分化程度、TNM分期、T分期、N分期、Alb、NEUT#、PLT、LYM#、AlbI、SII、AlbI-SII联合均是患者预后生存的影响因素;将单因素分析中有统计学意义的变量进一步进行COX多因素分析(进入法),结果显示模型系数的Omnibus检验有统计学意义(χ2=100.486,P=0.000),且各变量间不存在共线性(容差>0.2,VIF<5),模型有效。分化程度、TNM 分期、治疗方案以及AlbI、SII、AlbI-SII联合是患者1年内死亡的独立危险因素(表2)。

表2 NSCLC患者预后生存影响因素的COX回归分析

2.5AlbI-SII联合预测预后的ROC曲线分析 ROC曲线分析结果(图4)显示,AlbI-SII联合对患者预后生存具有较好的预测价值(P<0.05),AUCROC为0.895(95%CI:0.826～0.943),敏感性(90.20%)和特异性(73.91%)均较高;与2.1中AlbI、SII单项的预测结果比较显示,AlbI-SII联合明显高于AlbI和SII单项,差异均具有统计学意义(Z=3.668,P=0.000 2;Z=2.680,P=0.007),而AlbI与SII比较的差异无统计学意义(Z=1.310,P=0.190)。

图4 AlbI-SII联合的ROC曲线

3 讨论

目前,关于肿瘤预后指标的研究较多,例如由中性粒细胞数与白细胞数-中性粒细胞数的比值(dNLR)和乳酸脱氢酶组成的肺免疫预后指数(LIPI)评分系统在肺癌放疗、化疗以及免疫治疗中体现了不同的预测价值,是免疫治疗患者生存的独立预后因素;淋巴细胞与单核细胞比值能很好地预测肺癌患者预后生存和复发,且与不同治疗方案无关,而单核细胞与淋巴细胞比值与不同肺癌手术患者预后相关,尤其是在手术选择和术后复发中具有较高的预示作用[11]。但由于肺癌预后因素较多,现有预后指标的准确率并不理想。因此,继续探讨肺癌预后指标,从而提高预后评估的准确性,可为早期识别高风险人群,制定早期干预和管理措施提供参考依据。

SII是杭航等[12]提出的全面反映宿主全身炎症程度及免疫状态的新指标,最早用于肝癌根治切除术后复发和死亡风险的预测评估。近年来,有学者指出SII升高是恶性肿瘤发展和预后不良的危险因素,与小细胞肺癌[13]、胃癌[14]及乳腺癌[15]等恶性肿瘤的预后密切相关。在NSCLC中,Coutu等[16]研究显示与高水平SII相比,术前低SII水平患者的总生存期(HR=0.448;P=0.004)和无病生存期(HR=0.366;P<0.001)均改善,无复发率提高(HR=0.325;P=0.002)。Huang等[17]的一项Meta分析报告指出,SII是NSCLC患者疾病发展的危险因素,SII水平越高患者的TNM分期越高(HR=2.32;P<0.000 1),而与病理类型无明显相关性(HR=0.86;P>0.05),且高水平SII的NSCLC患者总生存期(HR=1.75;P<0.001)和无复发生存期较差(HR=1.61;P<0.001)。本研究进一步考察发现术前SII与预后复发风险无关,而与肿瘤预后生存相关,且在不同肿瘤分期分层中存在不同水平的差异性。经TNM分期调整后术前SII高水平患者预后死亡率显著高于低水平组,且高水平SII患者预后死亡风险较高(HR=1.002;95%CI:1.000～1.004),对预后评估具有较高的价值(AUCROC=0.787;95%CI:0.703～0.857),但其敏感性一般(62.75%)。病理分析结果显示SII高水平患者较低水平患者的分化程度更低,N分期更晚,但与TNM分期、T分期、病理类型及肿瘤位置和直径均无关。以上结果证实SII与NSCLC病理进展和预后生存相关,明确了SII的预后评估价值。但SII预测预后的临界值水平缺乏统一性,因受患者自身代谢及各项机体功能等因素的影响,实际临床诊断中的准确性并不理想。因此,SII联合其他功能指标的应用可能是早期预测NSCLC预后的新思路。

AlbI是由总胆红素和血清清蛋白组成的评估肝功能的评分模型,具有简单、可分层、参数客观、准确性高的特点,对预测肝癌生存和复发具有较高的诊断价值[9]。近年来AlbI不仅在肝癌中应用,也广泛应用于脂肪肝、慢性病毒性肝炎等慢性肝病患者的肝功能评估和预后诊断中,有研究提出AlbI作为评估肝病患者肝功能和预后的新指标更具优势[18]。但在其他疾病或癌症中的应用价值尚不明确。近两年,有学者尝试应用AlbI评分系统预测肥厚性心肌病患者的预后生存,结果发现AlbI评分越高,患者预后生存越差(HR=1.79;P<0.05),对患者1年内预后生存的预测价值较高(AUCROC=0.850;P<0.001)[19]。Kinoshita等[20]初步分析了AlbI评分系统与NSCLC患者临床病理参数及预后的关系,结果显示AlbI评分与患者年龄、性别、肿瘤分期、病理类型相关,AlbI越高,NSCLC患者5年生存率越低(HR=1.90;P=0.018)。提示AlbI与NSCLC患者病理参数可能具有相关性,且AlbI可能是手术切除的NSCLC的独立预后因素。本研究结果显示AlbI与年龄、分化程度、TNM分期、N分期及病理类型有关,另外AlbI与NSCLC患者预后复发无明显相关性,但与预后生存显著相关,是预测1年内死亡的独立危险因素(HR=2.424;P=0.032),且AlbI对预后生存的预测价值较高(AUCROC=0.713;95%CI:0.623～0.792),初步揭示了AlbI与NSCLC患者术后1年内的预后关系,是现有研究结果的补充。但值得注意的是AlbI特异性不高(63.77%),易误诊,临床应结合其他指标综合诊断。

有学者指出AlbI联合其他指标有助于提高癌症患者预后诊断准确性,如AlbI联合NLR(NEUT#/LYM#)对肝癌患者根治性肝切除术预后生存的预测价值高于单独AlbI和NLR[21]。本研究发现,SII虽然对NSCLC预后具有较高的诊断价值,但诊断敏感性不高(62.75%),而AlbI诊断特异性不高,两者联用可能有助于提高诊断的敏感性和特异性。本研究进一步分析显示,AlbI-SII联合是NSCLC患者预后生存的独立影响因素(HR=12.546;P=0.019),对NSCLC患者预后生存的预测价值(AUCROC=0.895;95%CI:0.826～0.943)高于单独AlbI(Z=3.668,P=0.000 2)和SII(Z=2.680,P=0.007),敏感性达90.20%,特异性达73.91%。提示AlbI-SII联合对NSCLC患者预后生存的预测价值更优。另外,本研究还发现TNM分期、分化程度以及治疗方案均与肺癌患者预后生存相关,因此临床诊断时应结合患者临床病理参数综合评估,降低误诊率,同时在治疗方案选择上应结合AlbI、SII以及AlbI-SII水平,精准制定早期干预措施以预防预后不良。

综上所述,本研究证实AlbI、SII均与NSCLC病理进展相关;AlbI、SII单独及二者联合均是患者预后生存的独立影响因素,对患者预后生存具有较好的预测价值,且AlbI-SII联合的预测价值更优,值得临床推广。但本研究属于初步研究,且样本量较小,治疗方案单一,后续应扩大样本量,纳入不同治疗方案进行多中心研究以进一步证实实验结果。