“肾气热则骨枯髓减”探讨儿童糖皮质激素性骨质疏松的发病机制

马涵琳 张霞 张帅 韩姗姗 任献青 丁樱

1. 河南中医药大学儿科医学院,河南 郑州 450000

2. 河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

3. 河南中医药大学,河南 郑州 450000

糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid- induced osteoporosis,GIOP)是由糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)长期过量使用所引起的骨性疾病[1],是儿童最常见的继发性骨病[2-3]。与成人不同,儿童GIOP不仅可导致骨量降低、增加骨折风险,还影响骨生长及成年后的峰值骨量,导致患儿身高受限,严重阻碍生长发育,降低生活质量。儿童GIOP可归属于中医“骨痿”“骨枯”“骨蚀”等范畴,《黄帝内经》针对骨痿的产生提出:“肾气热则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”,认为热盛伤阴导致的肾精亏损、骨髓失养是发病的关键。GCs的过量应用是GIOP发病的根本原因,儿童服用GCs后可出现面色潮红、五心烦热、口燥咽干、心率增快、血压升高等症状,故中医多将GCs归为阳刚燥热之品,具有辛热的药性,久用可耗气伤阴[4]。患儿过用GCs而出现热灼精枯,骨失濡养的表现,与《内经》所述“骨痿”病机相合。故基于此,本文从“肾气热则骨枯髓减”理论出发,结合现代医学研究探讨儿童GIOP的中医发病机制,以期为临床辨证诊疗提供思路。

1 “肾气热则骨枯髓减”与儿童GIOP的产生

1.1 从“肾主骨藏精”看肾与骨骼的关系

肾与骨骼的生长发育密切相关,古代医家认为肾气的盛衰常表现于骨。《备急千金要方·卷第十九·肾脏脉论第一》言:“骨应足少阴,少阴气绝则骨枯”。足少阴属肾脉,伏行于肌肉深部濡养骨髓,当肾脉衰竭,则骨髓不濡,具体表现为大骨枯槁,牙齿枯燥,头发干枯等。现代研究也证实了肾与骨的密切关系,从分子特征来看,肾、骨、牙骨质和牙髓均起源于中胚层,在生长发育阶段具有同源性[6-7]。Annemieke 等[8]研究表明,维生素D活化后可与肾上腺皮质细胞中的维生素D受体结合,对骨起到补充和保护作用。此外,伍子贤等[9]通过梳理肾与骨的相关研究发现,肾脏可以通过调节钙磷代谢、骨形成蛋白7 (BMP-7) 、1.25二羟基维生素D3[1,25 (OH)2D3]、纤维细胞生长因子23 (FGF23) 等影响骨的代谢,参与骨骼结构与功能的改变。

肾主骨依托于“肾藏精”的功能,肾精充足是骨骼正常生长和发育的关键。《医经精义》云:“肾藏精,精生髓……精足则髓足,髓足者则骨强”,髓为骨中凝脂,为骨的生长发育提供营养,由肾中所藏先天之精和后天水谷之精而化,肾精盈满,则髓化生有源,骨骼强健,故肾精亏损是骨类疾病产生的根本。现代研究认为“精髓”的生物学基础为间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)[10]。MSCs源于受精卵,具有自我更新、多向分化与修复等功能,与中医“精为生之本”的概念相符。其中骨髓MSCs可向成骨细胞(osteoblast,OB)、破骨细胞(osteoclast,OC)、成脂细胞等多种骨细胞分化,参与骨的生长和发育。在分化的过程中,相关信号通路的调节可平衡各细胞间的分化水平,以维持骨稳态[12]。当平衡破坏,则导致骨病的产生,例如OB与成脂细胞间的平衡被破坏后,成脂细胞分化的增加,可致骨量降低,骨内脂肪细胞堆积,阻断供血,最终发展为股骨头坏死[13],而OB与OC间的平衡破坏则易诱发骨质疏松[12]。肾精的亏损受多种因素的影响,《素问· 痿论第四十四》中言“肾气热”是导致肾精亏损发为骨痿的主要原因。

1.2 从“热盛伤阴”探讨“肾气热”致GIOP的产生机理

“肾气热则骨枯髓减”源于《素问·痿论第四十四》对“骨痿”发病的相关论述:“肾有邪热,热浊精枯,致使髓减骨枯,腰脊不能举动,变生骨痿。”肾为水脏,精主闭藏而静谧于内,其性属阴,热为阳邪,阳盛则阴病,可致水不胜火、阴不胜阳,髓化无源,骨失濡养,发为骨痿。《石室秘录》进一步阐释了相关机制:“痿废之症,乃阳明火症,肾水不足以滋之,则骨空不能立。”意为邪入阳明易化火,土旺乘水,胃火盛则铄尽肾水,灼耗阴精,出现骨中空虚无法滋润,两足不能支持身体的表现。《下经》曰:“骨痿者,生于大热也”亦表明骨痿由热邪损伤所致,故“热”是骨痿发病的主要原因。现代医学将炎症归为中医的热证[14]。Evans等[15]研究发现,炎症状态下全身和局部促肾上腺皮质激素分泌可促进骨髓MSCs向软骨细胞分化增多,而相关研究证实肾阴虚的产生恰好与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能相关[16]。目前暂无研究证明由热邪伤阴所致的疾病更易诱发骨质疏松,但张莉莉等[17]通过Meta分析发现,在以GCs为主要治疗手段的疾病中,系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等以“热毒伤阴”为基本病机的慢性免疫性疾病并发GIOP 的发生率,显著高于肾病综合征这类以“阳虚水泛”为基本病机的肾小球疾病。这从侧面反映了由热邪所致疾病可能更易产生骨骼上的改变。

“肾气热则骨枯髓减”理论所述为骨痿致病的共同机制,“骨痿”所含骨类疾病庞杂,其中原发性骨质疏松(primary osteoporosis,POP)及绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis,PMOP)亦归于“骨痿”“骨枯”等范畴。但与儿童GIOP相较,3者“肾气热”致病的原因各有不同。POP为原发性疾病,发病多因自身内伤所致,与中医体质相关,其中阴虚质是原发性骨质疏松症的危险体质[18],故其“热”多与阴虚体质相关。PMOP多因卵巢功能衰退、雌激素水平降低导致,病机多与肝藏血功能密切相关,肝肾同源,精血相生,肝血亏虚则不足以生精养骨,因而肝肾阴虚证是PMOP的主要证型[19]。而GIOP为外邪所致的继发性疾病,发病原因明确,多不涉及遗传因素,GCs“壮火食气”的药性,是GIOP发病的根本。

1.3 GCs为“壮火之品”是导致“肾气热”的原因

GCs的长期应用是GIOP发病的根源,研究发现泼尼松每日剂量超过2.5 mg即会增加罹患骨折的风险,且与用药时长及累积量成正相关[20]。GCs分内源性与外源性,外源性激素即药用类GCs,如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等,主要应用于肾脏疾病、自身免疫性疾病及各种炎性疾病等[21],具有抗休克、利尿、升血糖、提高中枢兴奋性等作用。中医因其有补火助阳,回阳救逆,行气利水的功效[22],且过用会出现食欲亢进、面赤身热、心烦少寐、口干咽燥, 舌红少津、脉细数等热盛阴虚之证,故将其归为“温阳燥烈之品”、“壮火之品”[23-24]。《素问·阴阳应象大论》云:“壮火食气”,GCs温阳作用虽可调整阴阳失调,但应中病即止。而在临床中,部分疾病如儿童原发性肾病综合征、儿童系统性红斑狼疮等需长期应用GCs,这使得温阳作用持续存在,加之小儿体禀纯阳,患病更易化火化热,日久则邪热侵入肾脏,伤肾中蛰藏之阴精。精亏则髓无以养,故患儿易出现骨痛、关节变形、身高受限、骨质疏松等临床改变,与“肾气热则骨枯髓减”理论所述病机一致。因而 GCs的“壮火”偏性是导致“肾气热”的根本原因。

超生理剂量的GCs可通过多种信号通路影响骨的代谢与稳态,诱发骨质疏松。研究显示WNT / β- catenin 信号通路(以下简称Wnt信号通路)的抑制使骨量和密度降低[25],而过量GCs可上调Wnt抑制因子DKK-1和sclerostin的表达,抑制Wnt信号通路,促进OB的凋亡[26]。OPG/RANK/RANKL信号通路可调节OB与OC间的动态平衡[27],其骨保护素(osteoprogerin,OPG)可通过与核因子κB受体活化因子配体(RANKL)结合,抑制OC的成熟与分化[28]。Kondo 等[29]研究发现,过量GCs可下调OPG的表达,使RANKL/OPG 比例失衡,增加OC分化。Notch 信号通路与骨髓MSCs的增殖、分化与凋亡密切相关,是维持骨代谢平衡的重要途径[30]。Zanotti 等[31]研究发现,过量GCs可通过抑制该通路上HEY3、HEYL靶基因的表达,减少骨量的生成。

2 “肾气热则骨枯髓减”理论在GIOP治疗中的运用

2.1 中药对GIOP的治疗

GIOP病机为由“热”所致的肾精亏损,因此治疗多从“热”论治,然而不同医者有不同看法。《医宗金鉴》云:“肾不能藏精,坎宫之火无所附而妄行,是精不足者补之以味也,用以大滋肾阴,填精补髓,壮水之主。”GIOP发病以精亏为本,因此部分医者认为治疗需还精于肾,临床应多用熟地黄、墨旱莲等滋阴益肾填精之品补其所亏,调整阴阳。刘艳秋等[32]研究显示墨旱莲提取物可调控RANKL/RANK/NF-κB途径抑制OC吸收活性。武密山等[33]研究发现,生地黄有效成分梓醇能促进OB株MC3T3-E1细胞增殖、提高碱性磷酸酶的活性,促进骨钙素合成和分泌。

“肾气热”是致病的关键,故部分医家认为仅补其不足并不能断其病火之源。邪热侵犯肾阴,病终在阳不在阴,应运用知母、黄柏等药滋阴降火,使邪火去,则病自可愈。现代相关研究亦证实了以上观点,冯萌等[34]研究发现,知母皂苷BⅡ可能通过调节RANKL/RANK/c-Fos信号通路,抑制OC的分化,改善骨质疏松。刘波等[35]研究发现,二仙汤中配伍的佐药知母、黄柏能明显增加骨量、防止骨微细结构破坏。但亦有部分医者持不同观点,认为GIOP的治疗仅滋阴即可不必降火,提出“凡阳胜者不必泻阳,只补其阴以配阳,使水火均平,自无偏生之患”的观点,在治疗时多选用龟板、龙骨、牡蛎等滋阴潜阳之药,通过降阳亢之火性,使阳重归肾位方法,调节肾中阴阳。杨鸫祥等[36]研究发现,龟鹿二仙膏可以提高GIOP大鼠腰椎骨密度,改善骨小梁结构,增加血清钙磷碱性磷酸酶水平,减少地塞米松引起的骨细胞凋亡数量。龙骨、牡蛎合用除可滋阴潜阳外,其收敛的作用还可防止肾精的进一步亏损,胡振波等[37]观察发现,龙牡壮骨颗粒对GIOP大鼠的治疗效果明显。由以上可知,尽管GIOP的治疗方法多样,但调整“肾气热”导致的肾中阴阳失衡,维持肾脏正常的生理机能始终是治疗的根本目的。

2.2 GIOP的早期预防

GIOP产生于原发性疾病中GCs的长期应用中,减少激素使用是有效降低GIOP发病率的关键。目前GCs作为某些疾病的一线用药,仍有其不可替代性,故增加了GIOP的患病风险。目前国内外尚无儿童GIOP相关的诊疗指南,2017年美国风湿病协会(Amercian Rheumatology Asociation,ACR)发布的《糖皮质激素性骨质疏松症预防与治疗指南》中建议[1],年龄4～17岁的儿童与成人均可通过补充钙和维生素D、双膦酸盐来防治骨量的丢失。但除钙和维生素D之外,双膦酸盐、狄诺塞麦、雷洛昔芬片等药物在儿童中的长期应用及安全性仍缺乏进一步研究,部分药物如特里帕拉甚至明确禁用于儿童[38-40]。此外,钙剂及维生素D等治疗仅为对症治疗,无法减少患儿对激素的依赖,从根源解决疾病的产生,且长期过量维生素D的补充还会增加胃肠道不良反应及肾结石形成,存在一定局限性。

清·徐大椿在《医学源流论》提出“药有个性之长短,方有合群之妙用”,中药具有种类丰富,功效齐全的优点,可通过合理配伍,发挥相辅相成或相反相成的综合疗效,做到标本兼治,达到真正治疗疾病的目的,如与西药配伍使用可为临床提供更多的选择。因此可在长期应用GCs治疗的疾病中,运用配伍原则,以GCs为“君”取功专力宏之药效,直中病邪,中药为“臣”,为“佐”,为“使”,发挥“增效减毒”的作用,既可扩大疗效,亦可兼顾GIOP等GCs不良反应。以难治性肾病综合征为例,该病以尿蛋白不易缓解或反复发作为临床特点,传统治疗需长期应用GCs及免疫抑制剂[41],易出现GIOP、青光眼、库欣综合征等不良反应,导致儿童生长发育障碍,迫切需要可减少激素使用的新疗法。而除减少激素的使用外,有效控制激素不良反应,减少疾病反复同等重要。蔡永郁[42]发现,六味地黄丸在治疗难治性肾病综合征时,可显著提高霉酚酸酯和GCs的疗效并降低不良反应,减少疾病反复。王龙等[43]提倡以调整阴阳失衡为核心的激素-中药序贯疗法,认为难治性肾病综合征病程较长,反复使用GCs可导致气阴两虚,日久阴损及阳,出现阴阳两虚的证候,使疾病反复形成恶性循环,六味地黄丸既可补肾阴,又可阳中求阴,是治疗难治性肾病气阴两虚型的常用方剂。该方还具有滋阴补血,益精填髓的功效,同时也是治疗GIOP的代表方,这一“异病同治”也在温明韬等[44]的研究中得到证实,六味地黄丸可通过调节肿瘤坏死因子(TNF)、药物代谢过程、低氧诱导因子(HIF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、FOXO转录因子、雌激素调节、Toll 样受体(TLR)等信号通路发挥多成分、多靶点、多网络的抗骨质疏松症的药理作用。故GCs与六味地黄丸联用既可治疗难治性肾病综合征,又可预防和治疗GIOP,减少疾病反复,既发挥了“增效减毒”的作用,又协同治疗了多种并发症,可达到治疗根本目的。

3 小结

儿童具有“脏腑娇嫩,形气未充”的生理特点,其肾气未盛,骨骼未坚,故与成人相比,儿童GIOP的发病除增加骨折的风险,还严重影响儿童骨骼的正常发育,需要重点关注。GCs作为发病的源头,久服后“壮火”的偏性可内伐于肾,使肾中产生邪火,导致肾精亏损,髓化无源,骨骼失养,产生GIOP,是“肾气热则骨枯而髓减”理论的具体内涵。基于此理论,在临床上平衡肾中阴阳以维持正常肾脏机能是治疗的根本目的,可采用滋阴降火,益肾填精,补益肝肾,滋阴潜阳等法。此外,严格控制GCs的使用,是降低其发病的关键,临床应根据病情变化及时联合二线药物,把握GCs的使用剂量及疗程。目前免疫抑制剂、生物制剂的使用在一定程度上减少了激素的使用,但GCs在多种疾病的治疗中仍具有不可替代的作用。故除“开源”之外,“节流”亦十分重要,在已知治疗方案上联合中药提高GCs的疗效,减少其所产生的GIOP等不良作用,对发挥中医药的优势有着重要的意义。