皮肤Merkel 细胞癌合并胃食管结合部癌1 例

于震泽，吴真珍，孙芳

（张家港澳洋医院，江苏 张家港 215100）

Merkel 细胞癌（Merkel cellcarcinoma，MCC）是一种少见的、侵袭性原发恶性肿瘤，特点是伴有神经内分泌特征。本病好发于老年患者，通常以孤立结节为主，因其临床无特异性，容易漏诊、误诊，现报告MCC 合并胃食管结合部癌1 例。

1 临床资料

患者男性，72 岁，因左上肢皮肤结节1 个月，2021 年12 月7 日就诊于本院。患者1 个月前无明显诱因左上臂伸侧出现米粒大小红色皮损，无明显自觉症状，皮损逐渐增大至黄豆大小。病程中无特殊不适，食纳及睡眠可，大小便正常，体质量无明显增减。既往2 型糖尿病病史20 年，腔隙性脑梗死病史半年。皮肤科检查：左上臂伸侧见1 个约1.0 cm×1.0 cm 的淡红色结节，高出皮面，质硬，边界不清，表面完整无破溃，触痛阴性，见图1。左腋下浅表淋巴结未触及肿大。初步诊断为皮肤良性肿物，第2 天行皮肤肿物切除术，组织病理检查示：左上肢皮肤组织恶性肿瘤，真皮层见形态一致的小细胞浸润，主要呈弥漫性分布，部分呈巢状、条索状和小梁状排列，细胞核深染，几乎为裸核，可见核分裂像，倾向MCC，见图2，显微镜下肿瘤位于真皮或皮下组织，通常表皮不受累。组织病理学上相似于肺小细胞癌，大小较一致的小圆到卵圆细胞弥漫浸润真皮甚至皮下组织，有时可有梁状或巢状排列。胞质量少，双嗜性，呈环状位于核周。细胞界限不清。细胞核圆形空泡状，有典型的颗粒状染色质和多个小核仁。可见大量分裂象和碎裂核，可有坏死。间质中含有较多血管，血管内皮细胞肿胀。建议免疫组化进一步明确诊断。完善全腹部计算机断层扫描（CT）+CT 血管成像（CTA）：贲门-胃体小弯侧管壁不规则增厚伴强化，网膜囊多发淋巴结，部分融合，胃癌可能，建议进一步检查。进一步行胃磁共振血管成像（MRA）检查：贲门胃底恶性肿瘤，小网膜囊淋巴结转移，门静脉主动脉栓。至上海某三甲医院消化科就诊，胃镜诊断：贲门占位[癌症（CA）待排除]、慢性萎缩性胃炎伴糜烂。取活检部位：贲门、胃体6 块组织，病理诊断：（贲门、胃体）低分化腺癌。于2 月24日收住普外科，于3 月1 日予腹腔镜辅助胃癌根治术（根治性全胃切除+食管-空肠Rouxen-Y 吻合术），病理诊断：（胃食管交界）中-低分化腺癌，Lauren 分型：混合型，部分区域伴神经内分泌化，Siewert 分型Ⅱ型，pTNM 分期：pT3N3aMx，。免疫组化示：肿瘤细胞人钙调素5.2 （CAM5.2，+），DNA 错配修饰蛋白MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+），人表皮生长因子受体-2（HER-2，-），突触素（Syn，部分+），CD56（灶+），嗜铬蛋白A（CgA，部分+），P53（-），Ki67（+70%），整合酶-1（INI-1，+）。Panel 基因检测结果提示PD-L1 免疫组化检测（+），检测数值[肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）＜1%，联合阳性分数（CPS）=1]。海军军医大学长海医院病理科会诊：神经内分泌癌（MCC），免疫组化：肿瘤细胞CAM5.2（+），CK20（+），CgA（+），Syn（+），CD56（+），CD99（+），甲状腺转录因子-1（TTF-1，-），黑色素相关抗原（HMB45，-），黑色素A（MelanA，部分+），结蛋白（Des，-），S100 钙结合蛋白（S100，-），转录因子SOX10（SOX10，-），肌源性调节蛋白（Myod1，-），佛氏白血病毒整合蛋白-1（FLI-1，-），NK2 转录样蛋白B 抗体（NKX2.2，-），Ki67（+60%），ERG（-），CD34（-），P63（-）。诊断为左上肢MCC。3 月28 日收入整形外科，3 月30 日在局部麻醉下予左上肢皮肤恶性肿瘤扩大切除+皮瓣转移术。切下皮肤组织1块，大小5.5 cm×3.7 cm×1.7 cm，皮肤中央见1 道瘢痕，长1 cm。病理诊断：“左上肢+左腋下”原瘢痕组织处真皮内纤维组织增生，排列紊乱，局部玻璃样变性，未见明确肿瘤组织，双侧长，短轴切缘及基底切缘均为阴性。诊断：①MCC；②胃食管结合部癌（Siewert 分型Ⅱ型）。治疗：左上肢MCC 计划术后2周拆线后行放疗。术后胃食管结合部癌奥沙利铂150 mg/次，静脉滴注第1 天＋替吉奥80 mg/次，口服第1～14 天，联合免疫治疗纳武利尤单抗300 mg/次，静脉滴注每3 周1 次。目前随访中。

图1 1 例72 岁男性MCC 合并胃食管结合部癌患者皮损情况

图2 1 例72 岁男性MCC 合并胃食管结合部癌患者组织病理情况

2 讨论

MCC 是一种少见的，呈上皮和神经内分泌化的高度恶性皮肤肿瘤。MCC 的组织学起源存在争议，尽管肿瘤细胞与Merkel 细胞在形态学、免疫学和超微结构特点上相似，但其组织来源关系尚未得到证实[1]。目前认为MCC 发病机制与免疫抑制、慢性紫外线照射和Merkel 多瘤病毒有关[2]。MCC 常表现为孤立的皮肤结节，主要发生在头颈部，四肢和臀部，皮损无特异性，亦无明显自觉症状。Heath 等[3]在2008 年提出MCC 的临床表现可用“AEIOU”表示：A（Asymptomatic）表示无症状；E（Expanding rapidly）表示病情进展快；I（Immune suppression）表示伴有免疫抑制；O（Old than age 50）表示发病年龄＞50 岁；U（UV-exposed）表示皮肤白皙者的暴露部位。MCC皮损无特异性，诊断需要组织病理学结合免疫组化检查确定。免疫组化特异性表达CK20、NSE、Syn，特异性不表达LAC、S100、TTF-1、HMB-45，可与恶性淋巴瘤，神经内分泌癌皮肤转移，原发性小细胞鳞状细胞癌和外分泌腺癌，小细胞黑色素瘤等肿瘤鉴别[4]。MCC 生物学行为不良，易复发、转移，最常见的远处转移为淋巴结、皮肤、肺、中枢神经系统和骨骼。MCC 可合并其他肿瘤，包括鳞状细胞癌、乳腺癌、鼻咽癌、白血病和鲍温病，国内文献统计最常见为鳞状细胞癌[5]。

目前MCC 尚无成熟的治疗方案，主要采用局部扩大切除，手术切除至少距肿瘤边缘2 cm，多采用Moths 手术方案。美国国家综合癌症网络（NCCN）2018 年的指南[6]提出，所有MCC 患者都应考虑获取前哨淋巴结活检标本，因在发病时有1/3 的临床表现为局限性病变的患者存在隐匿性淋巴结受累。药物方面化疗可参考小细胞肺癌方案，同时可配合放疗。美国食品药品监督管理局（FDA）于2017 年批准阿维鲁单抗注射液（Avelumab） 用于治疗转移性MCC。MCC 的死亡率超过恶性黑色素瘤，5 年总生存率在30%～64%之间[7]。

本例患者发病年龄＞50 岁，病情进展快，有恶性肿瘤病史，无症状，皮损在上肢紫外线暴露较白皮肤上，临床症状全部符合AEIOU，结合组织病理学及免疫组化检查结果支持皮肤MCC 诊断。免疫组化方面表达了MCC 特征性的CK20 和Syn，不表达S100 和TTF-1，HMB-45 阴性，可与恶性淋巴瘤、神经内分泌癌皮肤转移、原发性小细胞鳞癌、外分泌腺癌和小细胞黑色素瘤等鉴别，这与文献相符。

本例患者结合病理及免疫组化，胃食管结合部癌（Siewert 分型Ⅱ型）的诊断成立，目前无证据表明有远处转移。Rindi 等[8]研究表明，一般只有大部分癌细胞（＞50%）表达神经内分泌颗粒命名为神经内分泌癌，而对一般胃癌中散在神经内分泌细胞则不应列入神经内分泌癌范畴，可命名为胃癌伴神经内分泌化。且未做MCC 特征性免疫组化CK20，多个神经内分泌标志物呈单个或灶状分布，故作者认为胃食管结合部癌为原发癌，现没有足够证据支持一元论，考虑均为原发癌。

食管胃结合部癌选择一线化疗药物SOX 方案（吉替奥+奥沙利铂），联合纳武利尤单抗，有望提高患者的生存率。诊疗上涉及多科室，应联合肿瘤科、普外科、消化内科、皮肤科和放疗科等制定最佳治疗方案，密切随访，最大程度提高患者5 年生存率。