衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介作用

崔静萍，蒋燕，赵姗姗

（中国科学技术大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科，安徽 合肥 230001）

据报道， 适度的恐惧疾病进展可以促进肺癌患者更好地进行自我管理， 然而过度的恐惧疾病进展则会带来相反的效果，造成严重的认知、行为和情绪困扰，影响患者的生活质量[1]。 肺癌化疗患者因药物不良反应使得短期内机体储备功能下降、 多系统功能失调，极易出现体质量下降、疲乏、日常活动能力降低等衰弱症状[2]，导致肺癌患者的不良健康结局发生，生活质量降低。 同时，较高的恐惧疾病进展会加重癌症患者的功能障碍，且与疼痛、疲乏、活动能力下降等不良躯体症状的发生密切相关[3]，而疲乏和活动能力下降是衰弱的常见临床表现， 从而提出假设1 衰弱在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间起到中介作用。 抑郁作为肺癌患者常见的负性情绪，其既可能由疾病本身所诱发，亦可以继发恐惧疾病进展等心理功能脆弱时[4]，既往研究证实抑郁影响个体的生活质量[5-6]，提出假设2 抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间起到中介作用。由于个体衰弱的产生，对不良事件的反应、抵抗能力减弱；加之衰弱导致躯体功能的减退，致使外出活动减少，社会网络关系受损，易累积负面情绪，导致抑郁情绪的发生，生活质量的降低[7]，提出假设3 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间起到链式中介作用。 肺癌患者生活质量的影响因素和干预方案虽已有大量研究进行报道， 但迄今为止提高癌症患者的生活质量依旧是当下关注的重点，恐惧疾病进展、衰弱、抑郁彼此间密切相关，且都是肺癌患者生活质量的重要影响因素， 但此四者之间作用路径尚未明确。因此，本研究旨在探讨衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介作用， 为制定肺癌患者生活质量的干预方案提供理论借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用便利抽样法， 选取2020 年12月—2021 年11 月在安徽省某三级甲等医院呼吸与危重症医学科住院的肺癌化疗患者作为研究对象。纳入标准：（1） 经临床病理检查确诊为原发性肺癌；（2）至少有过1 次化学治疗史；（3）年龄18～85 周岁；（4）认知和沟通能力正常；（5）知情同意且愿意配合的患者。 排除标准：（1）行保护性医疗的患者；（2）伴有严重精神疾病或躯体功能障碍；（3）已发生远处转移；（4）病情严重且预期寿命≤6 个月。

根据横断面研究样本量计算公式n=（Uασ/δ）2计算研究所需样本量[8]，2020 年12 月便利抽取中国科学技术大学附属第一医院呼吸与危重症医学科住院的32 例肺癌化疗患者进行预调查，患者生活质量总分的标准差为17.01。 容许误差δ 取2，α=0.05，计算得到样本量n=278，考虑不合作情况的发生，在原计算基础上增加10%的样本量， 得出本研究的样本量至少为306 例，本研究最终纳入样本量309 例。本研究已获得中国科学技术大学附属第一医院医学研究伦理委员会批准（2022KY140）。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查问卷 自行设计，包括年龄、性别、文化程度、婚姻状态、家庭人均月收入、癌症分型、化疗次数。

1.2.2 恐惧疾病进展简化量表 （Fear of Progression Questionnaire-Short Form，FoP-Q-SF） 由Mehnert[9]于2006 年研制，用于乳腺癌症患者恐惧疾病进展的测量，量表Cronbach α 系数为0.87。 中文版由吴奇云等[10]于2015 年汉化，量表Cronbach α 系数为0.883、0.894[10-11]。 该量表共12 个条目，包括生理健康和社会家庭2 个维度，各维度均6 个条目。 采用Likert 5级评分法，按从不～总是分别记1～5 分。 总分为12～60分，得分越高表明肺癌患者对癌症进展的恐惧程度越严重。 本研究中该量表的Cronbach α 系数为0.857。

1.2.3 简明健康测量量表 （12-Item Short-Form Health Survey，SF-12） 本研究采用简明健康测量量表测量肺癌化疗患者的生活质量， 该量表是美国波士顿健康教育研究所[12]研制36 条目简明健康测量量表的简版。 中文版由Fong 等[13]于2009 年汉化，臧瑜等[14]于2016 年应用于肺癌患者中。 该量表包括生理功能（2 个条目）、生理职能（2 个条目）、躯体疼痛（1 个条目）、总体健康（1 个条目）、情感职能（2 个条目）、精神健康（2 个条目）、精力（1 个条目）及社会功能（1 个条目），共8 个维度12 个条目。 根据标准评分法，每个条目评分为0～100 分，得分越高表明肺癌患者的生活质量越好。 本研究中该量表的Cronbach α 系数为0.890。

1.2.4 中文版衰弱量表 本研究采用中文版衰弱量表测量肺癌患者的衰弱情况。 该量表由国际营养与衰老协会工作组[15]于2008 年提出，董莉娟等[16]于2018 年汉化，景冬梅等[17]在老年住院患者中检验，量表的Cronbach α 系数为0.705。该量表共5 个条目，根据选项是和否分别记为1 分和0 分， 得分越高表明肺癌患者对衰弱程度越严重。 根据Morley 等[18]计分标准，将≥3 分定义为衰弱、1～2 分定义为衰弱前期、0 分定义为无衰弱。

1.2.5 患者健康问卷抑郁量表 （Patient Health Questionnaire， PHQ-9） 该量表由美国学者Spitzer等[19]于1999 年研制，用于临床患者的抑郁情绪调查。 徐勇等[20]于2007 年汉化，量表的Cronbach α 系数为0.832。该量表共9 个条目，按没有～几乎天天分别记为0～3 分。 总分为0～27 分，根据源量表的划分标准，0～4 分为无抑郁，≥5 分表示有抑郁， 其中5～9分为轻度抑郁、10～14 分中度抑郁、≥15 分为重度抑郁。 本研究中该量表的Cronbach α 系数为0.817。

1.3 资料收集方法 由3 名经过统一培训的硕士研究生， 在肺癌化疗患者入院的第1 天下午采集资料。 先采用统一指导语向受试患者解释研究的目的及资料填写方法，获得其知情同意并签字后，发放问卷由其自行填写。 对于老年人或视力减弱等无法自行填写者，由调查者采用统一的不加评判性的语言读出条目内容和选项，然后调查者根据患者的具体选项代为填写。问卷填写结束调查者当场予以查漏补缺。共发放问卷320 份，回收有效问卷309 份，有效回收率96.5%。

1.4 统计学方法 资料的录入和分析分别采用EpiData 3.1 和SPSS 23.0 进行； 偏态分布的计量资料统计描述采用M（P25，P75）描述，计数资料采用频数和构成比描述；肺癌患者恐惧疾病进展、衰弱、抑郁和生活质量得分的相关性分析采用Spearman 相关性分析检验；抑郁和衰弱在肺癌患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介作用检验采用Hayes 编制[21]的SPSS 宏程序Process3.2 的Model 6 进行（Bootstrap取5000）。 检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 309 例肺癌患者，年龄26～84（64.01±11.04）岁；多为男性，228 例（73.8%）；文化程度：小学及以下147 例（47.6%），初中111 例（35.9%），高中及中专37 例（12.0%），大专及以上14 例（4.5%）；多为已婚，296 例（95.8%）；家庭人均月收入：＜1 000 元74例（23.9%），1 000～2 999 元127 例（41.1%），≥3 000元108 例（35.0%）；癌症分型：非小细胞肺癌139 例（45.0%），小细胞肺癌170 例（55.0%）；化疗次数以＜5次居多，203 例（65.7%）。

2.2 肺癌化疗患者恐惧疾病进展、抑郁、衰弱和生活质量得分情况 本组肺癌化疗患者恐惧疾病进展总分为27.00（20.00，32.00）分；衰弱总分为2.00（2.00，3.00）分，根据Morley 等[21]的划分标准，其中无衰弱10 例（3.2%）、衰弱前期183 例（59.2%）、衰弱116 例（37.5%）；抑郁总分为5.00（3.00，8.00）分，根据源量表的划分标准[22]，其中无抑郁165 例（53.4%）、有抑郁144 例（46.7%）；生活质量总分为59.41（42.53，75.48）分。 各维度得分见表1。

表1 本组肺癌化疗患者恐惧疾病进展、抑郁、衰弱和生活质量得分[n=309，M（P25，P75），分]

2.3 肺癌化疗患者恐惧疾病进展、衰弱、抑郁及生活质量相关性分析 Spearman 相关分析结果显示，肺癌化疗患者恐惧疾病进展总分、衰弱分级、抑郁与生活质量总分均呈负相关（rs=-0.678～-0.339，P＜0.01）；肺癌化疗患者恐惧疾病进展总分、 衰弱分级和抑郁均呈正相关（rs=0.554、0.390，P＜0.01）；肺癌化疗患者恐惧疾病进展总分与衰弱分级呈正相关 （rs=0.277，P＜0.01）。 具体见表2。

表2 肺癌患者恐惧疾病进展、衰弱、抑郁及生活质量相关性分析结果（n=309，rs）

2.4 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的中介效应分析

2.4.1 共同方法偏差检验 采用Harman 单因素检验法对本研究中涉及的所有条目进行因素分析，结果显示有9 个因子特征根＞1，共解释总变异的66.10%；其中， 首个因子解释了总变异的30.00%，＜40%的临界标准[22]，表明本研究中的共同方法偏差可接受。

2.4.2 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介模型的回归分析 所有数据均先进行标准化处理，然后采用Hayes 编制的SPSS宏程序Process 的Model 6， 分别对衰弱和抑郁在肺癌患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介作用进行检验。回归分析结果见表3，关系模式图见图1。（1）以恐惧疾病进展为预测变量，衰弱为结果变量，恐惧疾病进展能正向预测衰弱（β=0.306，P＜0.001）；（2）以恐惧疾病进展和衰弱为预测变量，抑郁为结果变量，恐惧疾病进展和衰弱正向预测抑郁（β=0.336～0.424，P＜0.001）；（3）以恐惧疾病进展、衰弱和抑郁为预测变量，生活质量为结果变量，恐惧疾病进展、衰弱和抑郁均负向预测生活质量（β=-0.547～-0.100，P＜0.05）。

图1 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间链式中介作用

表3 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介模型的回归分析（n=309）

2.4.3 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介效应检验 采用Hayes 编制的检验方法进行中介效应的分析，Bootstrap 取5000计算95%置信区间。结果显示：恐惧疾病进展对生活质量的直接效应为-0.176，占总效应的35.5%。 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间的总间接效应为-0.319，占总效应的64.5%。 间接效应1： 恐惧疾病进展—衰弱—生活质量的效应值为0.306×（-0.100）=-0.031，占总效应的6.3%，占总间接效应的9.7%，95%CI（-0.062，-0.003），区间不包含0，说明衰弱在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的中介效应显著； 间接效应2： 恐惧疾病进展—抑郁—生活质量的效应值为0.424×（-0.547）=-0.232，占总效应的46.9%， 占总间接效应的72.7%，95%CI（-0.305，-0.166），区间不包含0，说明抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的中介效应显著；间接效应3：恐惧疾病进展—衰弱—抑郁—生活质量的效应值为0.306×0.336×（-0.547）=-0.056，占总效应的11.3%，占总间接效应的17.6%，95%CI（-0.088，-0.031），区间不包含0，说明衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介效应显著，见表4。

表4 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展和生活质量间的链式中介效应检验

3 讨论

3.1 肺癌化疗患者恐惧疾病进展处于中等水平、衰弱和抑郁患病率较高、生活质量总体较差 本研究结果显示肺癌化疗患者恐惧疾病进展总分为27.00（20.00，32.00）分，低于总分中间值36.00 分，略高于Kuang 等[1]对102 例肺癌患者恐惧疾病进展的调查结果。 本组研究中肺癌病理类型中小细胞肺癌占比总调查人数的55.0%， 而Kuang 等研究中小细胞肺癌占比为13.7%。 小细胞肺癌作为肺癌病理类型中恶行程度最高的分型， 确诊时患者会出现较为强烈的悲伤反应，对癌症的发生、发展及预后往往表现出较高的害怕和忧虑， 恐惧疾病进展得分相对其它类型肺癌的得分高。因此，本组肺癌化疗患者恐惧疾病进展处于中等水平。

本研究结果显示， 肺癌化疗患者中发生衰弱的患者占比为37.5%，与陈菲菲等[23]对老年肺癌患者衰弱现状的调查结果基本一致。 肺癌患者多数处于衰弱或衰弱前期， 可能原因是化疗患者容易并发消化道症状、肝功能损害及骨髓抑制，致使机体红细胞、血红蛋白、白蛋白的水平降低，易发生营养不良，使得肌肉质量及力量下降，诱发衰弱的发生[24]。

本研究结果显示， 肺癌化疗患者抑郁的患病率达46.7%，低于罗晶晶等[25]对于同类人群相关的报道，却高于顾芬等[26]对非小细胞肺癌化疗患者抑郁的调查结果。 原因可能与本研究纳入人群的73.8%为男性，而性别是抑郁发生的独立危险因素，女性抑郁的发病风险更高。女性受到雌激素水平的影响，情绪更易出现波动，继而增加抑郁的患病风险。 然而，本研究中纳入的肺癌患者55.0%为小细胞肺癌，癌症恶性程度越高、预后越差，负性情绪亦会更加严重导致抑郁的患病率高于非小细胞肺癌患者。

本研究中肺癌化疗患者生活质量得分为59.41（42.53，75.48）分，生理总评分57.14（35.71，71.42）分，心理总评分68.18（45.45，81.81）分，均低于中国常模[27]，表明肺癌化疗患者生活质量普遍不佳，与以往肺癌生活质量的相关报道结果类似[28]。 分析原因为化疗药物存在细胞毒性，在杀灭癌细胞的同时，也会对人体的正常细胞造成损害，出现的不良反应，例如免疫功能下降、食欲减退以及恶心呕吐等，均会降低患者的机体功能。 同时，因肺癌预后不良、进展较快等固有特性也会加剧患癌个体的消极情绪， 导致心理功能受损； 故肺癌化疗患者的躯体功能和心理功能受损使得生活质量受到影响。

3.2 肺癌化疗患者衰弱和抑郁在恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介作用

3.2.1 衰弱在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的中介作用 本研究结果显示，恐惧疾病进展能正向预测肺癌化疗患者的衰弱（β=0.306，P＜0.001），与此同时衰弱亦能预测生活质量（β=-0.100，P=0.029）。中介作用分析结果表明衰弱在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的存在中介作用（效应值=-0.031）。分析原因为：（1）个体过度害怕、担忧疾病的进展，则会加重患者的心理负担，造成严重的心理困扰，心理健康下降，生活质量受损。 （2）肺癌化疗患者因癌肿消耗及化疗药物不良反应致使机体储备功能下降、多系统功能失调，出现疲乏、日常活动能力降低等现象，引发衰弱的发生，从而导致生活质量受损[29]。 （3）自我调节常识模式认为个体在面对疾病时会产生认知型和情感型疾病表征， 极大程度影响患者的身心适应能力， 从而对疾病的预后乃至患者的生活质量产生重要影响[30]。 恐惧疾病进展作为癌症患者面对疾病发生发展过程中常见的情感表征， 过度表达则会加重躯体症状反应，出现疲乏、活动能力下降等表现[31]，导致衰弱的发生，衰弱的发生又进一步限制患病个体的生理、躯体及社交功能，进而降低患者的生活质量。

3.2.2 抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的中介作用 本研究结果显示，恐惧疾病进展能正向预测肺癌化疗患者的抑郁（β=0.424，P＜0.001），而抑郁能负向预测生活质量（β=-0.547，P＜0.001）。 中介作用分析结果表明， 抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的存在中介作用（效应值=-0.232）。肺癌患者因疾病的恶行程度高， 患者对病情的复发和加重及化疗药物的不良反应充满了恐惧、忧虑的心理，使得恐惧疾病进展程度较为严重，较高的恐惧疾病进展加剧患病体验，影响情绪状态，降低生活质量。 抑郁是肺癌生活质量的重要影响因素，该结果与前人研究结果一致[5]，抑郁情绪的出现会对机体免疫功能、 内分泌系统和神经系统均造成不利影响，导致患者躯体、情绪、社会功能改变以及原有症状加重， 全方位降低个体的生活质量。 恐惧疾病进展会影响癌症患者的抑郁水平前人研究已有报道[32]。恐惧疾病进展已成为患癌个体的重要压力源之一， 当这种恐惧程度超过个体的承受范围时，会引发或加重个体的其他负性情绪，如抑郁；与此同时，抑郁的出现又会诱发和加重心理问题，降低心理健康水平，从而进一步降低患者的生活质量[1]。

3.2.3 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介作用 本研究结果显示，恐惧疾病进展能正向预测肺癌化疗患者的衰弱（β=0.306，P＜0.001），衰弱亦能正向预测抑郁（β=0.336，P＜0.001），与此同时抑郁可以预测生活质量（β=-0.547，P=0.029）。中介作用分析结果表明， 衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间存在链式中介作用（效应值=-0.056）。 肺癌化疗患者因过度担忧疾病发展进程，恐惧疾病进展程度较高，增加了患者对化疗药物治疗效果的关注力度， 从而使得药物不良反应产生的躯体症状会被个体主观强化， 进而导致疲乏、活动能力下降等衰弱症状的出现。 同时，衰弱与负性情绪的发生密切相关，究其原因，衰弱和抑郁二者具有相同的症候以及病理生理机制[33]，个体发生衰弱的同时又反向引起个体感知自我健康水平下降，产生抑郁等负性情绪；躯体功能的恶化、活动能力的受限、 负性情绪体验的加剧均使肺癌化疗患者的生活质量降低。本研究结果显示，衰弱和抑郁在肺癌化疗患者恐惧疾病进展与生活质量间的链式中介作用成立，然而衰弱的简单中介效应值（-0.031）以及链式中介效应值（-0.056）均低于抑郁的简单中介效应效应值（-0.232），表明恐惧疾病进展通过抑郁对生活质量的作用更加显著。

4 本研究的局限性

由于采用方便抽样法进行资料的收集，样本的代表性和推广性受限。 同时，横断面研究设计无法得出各变量的因果关系。 未来研究拟采用多中心、纵向研究设计以验证本研究的结果， 并制定更加科学合理的干预方案以改善肺癌化疗患者的生活质量。

[致谢] 感谢程辰老师、方芳老师、罗秀珍老师在资料收集过程中予以的帮助； 感谢在读研究生陆叶在数据录入和核查过程中予以的协助； 感谢张言武老师在数据分析过程中予以的统计学指导。