生长激素临床应用进展*

徐帅 孙红芳 李铮

生长激素（growth hormone，GH）是由垂体前叶嗜酸性细胞分泌的肽类激素，受生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）和生长抑素的正-负反馈调节。GH 主要通过肝脏产生胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）发挥生理功能。GH 具有以下作用，（1）促进生长发育：通过刺激成骨细胞和软骨细胞增殖分裂促进长骨生长；（2）调控物质代谢：促进脂肪组织中甘油三酯分解；调节脂蛋白脂酶的活性与低密度脂蛋白（LDL）受体数量；促进蛋白质的合成代谢；促进骨矿物质的吸收，提升骨密度和骨质量；（3）调节机体功能：促进肌细胞线粒体的ATP 合成；调节心肌收缩力、骨骼肌肌力；促进神经突触生成，提高认知功能；增加血管一氧化氮水平，改善性唤起能力。近年，GH 应用的临床研究从调控儿童身高到成人逐步拓展，包括成人生长激素缺乏症（AGHD）、心肺与认知功能，不孕不育及男性性功能障碍。现报道如下。

1 GH促进儿童生长发育

1.1 促进生长发育

GH 在儿科最主要的适应证即生长发育迟缓，其中突出表现为身材矮小，主要病因包括生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）、特发性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）、Turner 综合征、Prader-Willi 综合征（PWS）、小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）等。

1985 年FDA 批准重组人生长激素（Recombinant Human Growth Hormone，rhGH）的第一个适应证是GHD。rhGH 是治疗GHD 引起的儿童矮身材及与之相关的身体结构、代谢情况、运动能力和生活质量异常的主要手段。2020 年德国的Pfäffle 等[1]研究了来自14 个国家298 个中心共6 009 例身材矮小的儿童，病因包括GHD、SGA、Turner 综合征等，予以平均剂量为0.033 mg/（kg·d）的rhGH 皮下注射治疗，治疗时长3 年，发现患儿的身高有显著增长。其中治疗第1 年疗效最为显著，且初次接受rhGH治疗的患儿身高增长速度提高更显著。其中1 017 例患儿完成了5 年的治疗，发现rhGH 在GHD 疾病中身高增长最显著。GH 的安全性也引起关注，调查发现10.6%的患儿报告了治疗相关不良事件，仅0.6%的患儿为严重不良事件，仅0.1%的患儿新发可能与治疗相关的肿瘤，其中3 例为良性肿瘤。最常见的治疗相关不良事件是头痛、注射部位疼痛和血肿。

2003 年，FDA 批准rhGH 用于治疗ISS，也称非生长激素缺乏性身材矮小，是一种无明确病因的矮身材疾病。韩国两项研究以青春期前患ISS 的儿童作为受试者，试验组予以rhGH 治疗12 个月，对照组则在6 个月后开始治疗，治疗6 个月时发现试验组身高和体重标准差评分（SDS）均高于对照组；然而，对照组治疗后，两组身高增速差异无统计学意义[2-3]。安全性评估显示可能的药物相关不良反应为1 例受试者出现甲状腺功能减退和头痛，以及1 例受试者出现轻度皮疹，无严重并发症。在男性ISS 患者中，应用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）能够提高睾酮水平，促进第二性征发育。一项对于rhGH 联合AI 治疗青春期ISS 患者24～36 个月的研究显示，联合治疗能取得更好的疗效，并且体重增加更显著[4]。最常见的不良反应是骨骼肌肉问题，主要与运动损伤有关，唯一的严重不良反应是股骨头骨骺滑脱（slipped capital femoral epiphysis，SCFE），也可能与此患者肥胖有关。

2017 年矮身材国际遗传学和神经内分泌学研究（GeNeSIS）对来自16 个国家共521 例矮小同源盒（short stature homeobox-containing，SHOX）基因缺乏症患儿进行了一项临床试验，给予平均4.4 年的rhGH 治疗，基本能够达到预期身高[5]。rhGH 治疗SHOX 基因缺乏症与其他身材矮小适应证相似，尤其在青春期之前开始GH 替代治疗，能达到降低药物剂量的效果，并且疗效与对照组相似。其中最常见的药物相关不良反应包括性早熟、关节痛、头痛、甲状腺功能减退等。

1.2 提升患儿认知功能

1956 年，一篇报道儿童和成人患有身材矮小、肥胖、隐睾、肌张力低下等综合征的文章发表，这样的综合征后来被命名为PWS，又称为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征，是一种罕见的遗传性疾病，也是第一个人类表观遗传疾病。主要临床表现为婴儿期喂养问题、身材矮小、向心性肥胖、睡眠阻塞呼吸暂停综合征、生殖系统发育迟缓、骨质疏松、学习障碍等多系统障碍，激素替代治疗可改善PWS 症状。已有文献报道GH 用于PWS，患者症状得到了一定的改善，并且智力与认知功能有一定的提高[6-7]。Yang 等[8]对小于2 岁的PWS 患者进行了为期1 年的rhGH 治疗，患儿的身高和瘦体重均有显著增加，同时体脂率降低，并且认知发育评分有显著提升。研究中发生了13 例药物相关不良反应，最常见的是甲状腺功能减退。近来也有观点认为PWS 患者应尽早开始rhGH 治疗，对认知功能改善有更大帮助[9]。

2 GH促进成人心肺与认知功能

2.1 GH 促进心血管功能

GH 对心脏的发育有重要作用：调节外周循环阻力、促进心肌细胞生长、调节心脏结构、促进心肌收缩等。国内一项研究最近发现GHRH 激动剂可以改善小鼠的心肌细胞功能，提高ATP 的产生效率，对改善心脏功能、活动能力、细胞代谢起积极作用[10]。GH 具有促脂质分解功能，所以AGHD 患者会变得肥胖，体脂率更高，AGHD 患者动脉粥样硬化和血管因素的死亡风险增加；一项对6 050 例AGHD 的报道表明，这些患者糖尿病发病率明显增加；胰岛素抵抗、以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的高血脂、纤维蛋白溶解减少，交感神经活动增强等都对AGHD 患者的循环系统产生负面影响[11]。而GH 可作为抗氧化剂，上调重要的细胞内抗氧化酶的表达，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶。来自日本的一项开放标签的前瞻性病例对照研究，将9 例之前未接受过GH 治疗的AGHD 患者，予以rhGH 治疗6 个月，血清活性氧代谢物（diacron-reactive oxygen metabolite，d-ROM）显著降低，反应性充血指数（reactive hyperemia index，RHI）显著上升[12]。说明GH 能通过降低d-ROM 和LDL-C 水平，从而改善血管内皮功能。Liang 等[13]评估rhGH 对心血管功能的影响，对患有GHD 的肥胖儿童进行rhGH 治疗，结果发现rhGH 治疗6 个月后患儿的体重指数（BMI）、体脂率、血脂水平、肝酶水平得到了改善。更重要的是，rhGH 治疗并没有对血糖稳态产生负面影响，但是以往关于rhGH 治疗GHD 患者的研究对胰岛素抵抗的影响往往得到不一致的结果。一项研究对50 例无糖尿病的超重/肥胖女性进行6 个月的GH 治疗，发现GH 能够使患者身体成分得到改善，瘦体重增加，同时胰岛素敏感度降低，减少2 型糖尿病的风险，并且活性IGF-1 增加[14]。另一项研究则表明增加rhGH 剂量导致IGF-1 水平升高有利于身材结构，尤其是减小腰围，而且有助于神经源性血管舒缩，但可能会导致胰岛素抵抗[15]。

GH 应用于心力衰竭（HF）领域很少有人研究，最新的一项随机双盲临床试验将16 例左室射血分数（LVEF）＜40%的HF 患者分为接受5 U/d 皮下注射GH 和安慰剂的两组，治疗时长3 个月，并在停药9 个月后再次评估[16]。结果显示，接受GH 治疗3 个月后，LVEF 显著增加；停药后9 个月，LVEF则出现下降。产生这样结果的可能原因在于心肌细胞对钙离子的敏感性增加，心肌细胞凋亡减少及外周血管阻力增高[17]。不过，在研究过程中，室间隔、左心室后壁厚度及收缩末期和舒张末期的直径始终没有显著改变。另一项研究表明，AGHD 患者的运动能力低于健康对照组，但左心室功能正常[18]。低剂量的rhGH 替代治疗9 个月并不能纠正运动能力，调节心脏结构，增强心肌收缩功能，这表明GH 可能需要更长时间的治疗才能促进心脏功能重塑。在心血管疾病中，GH 能够改善血管内皮功能，减少因为动脉粥样硬化等原因造成的死亡风险，不过对于血糖稳态的影响仍有争议，在心衰患者中的研究表明GH 可能会改善心肌收缩力，但对于心脏重构的影响仍有待于进一步研究。

2.2 GH 促进肺功能

GH 基因早已被证实在人和动物模型的肺组织中表达，有证据表明GH 和IGF-1 对肺的细胞和平滑肌的增殖有促进作用[19]。在1995 年，Merola 等[20]对10 例AGHD 患者的肺功能进行研究，发现与健康者相比，AGHD 患者肺活量（VC）、功能残气量（FRC）和肺总量（TLC）均显著降低，之后此团队又对20 例AGHD 患者行GH 替代12 个月治疗后，结果显示相比成人时期发病患者，仅儿童时期发病患者肺总量有显著改善。2018 年的一项中介分析评估了GHD 儿童经过rhGH 治疗前后的肺功能变化，与健康儿童相比，治疗前GHD 患者肺功能显著受损，rhGH 治疗12 个月后有所改善[21]。而且，此项研究证明治疗前肺功能损害不能完全归因于身材矮小的间接介导效应，也与GHD 的直接效应有关。

2.3 GH 促进认知功能

一项荷兰的研究关注了rhGH 治疗AGHD 后的认知功能和生活质量，他们将32 例AGHD 受试者按性别分组，rhGH 治疗至少1 年后通过问卷评估[22]。结果显示，认知功能方面，低剂量rhGH 治疗能使女性患者有更多获益；生活质量方面，与高剂量组相比，低剂量rhGH 治疗后的女性组活力下降，这可能与较低的IGF-1 水平有关；然而，在男性中没有发现认知能力或生活质量与rhGH 剂量的相关关系。

3 GH在女性辅助生殖中的应用

卵巢低反应（poor ovarian response，POR）是体外受精（in vitro fertilization，IVF）的不良反应之一，是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低。主要应用克罗米芬、Gn、促性腺释放激素拮抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-a）等进行促排卵治疗。

最近有研究人员探索了GH 对于POR 患者在辅助生殖中的作用，Safdarian 等[23]对105 例POR 患者应用Gn、GnRH-a、rhGH 联合治疗，发现GH 可以提高IVF 的临床妊娠率，能获得更多的卵母细胞、受精卵和移植胚胎，提高卵泡存活率和促进细胞增殖，得出这样结果的原因可能在于GH 能改善氧化应激损伤。国内一项研究选取105 例POR 患者和58 例健康者作对照，试验组在体外受精前一月经周期第2 天，给予GH 4 IU/d 预处理，直至促排日，发现GH 预处理可以减轻POR 患者氧化应激水平，还能提高胚胎质量、着床率和临床妊娠率[24]。总之，GH 可以改善卵母细胞质量和IVF 结果。国内一项研究聚焦GH 对胚胎发育不良患者的影响，结果表明使用GH 干预能增加回收的卵母细胞数量、卵裂的胚胎数，更重要的是能增加临床妊娠率和活产率[25]。

4 GH在男科中的应用

在内分泌系统中，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴与GH 轴关系密切：分子学研究证明GH 和IGF-1 受体在生殖系统中的每个时间都有所表达，IGF-1 信号通过LH 分泌细胞即睾丸间质细胞发挥直接或间接作用，这可能是GnRH 神经元成熟及青春期启动所必须的；相反，性激素也能作用于GH轴，FSH 和LH 可以直接作用于间质细胞和支持细胞促进其分泌GH、IGF-1，促进间质细胞祖细胞的增殖分化。此外，GH 还能作用于性腺以外的其他生殖器官，比如使用GH 联合睾酮治疗能使得低促性腺激素性腺功能减退的小鼠阴茎尺寸恢复正常，临床试验证明阴茎发育迟缓的GHD 患者在GH 替代治疗后能够恢复正常长度[26]。这些都说明GH 在男科学中可能对勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）及促精子发生有积极作用。

4.1 GH 治疗ED

正常阴茎勃起依赖于性刺激下海绵体神经非肾上腺素非胆碱能（NANC）神经激活神经元型一氧化氮合酶（nNOS），释放一氧化氮（NO），刺激鸟苷酸环化酶合成环磷酸鸟苷（cGMP），激活蛋白激酶，打开平滑肌钙离子通道，使得阴茎海绵体平滑肌松弛，大量动脉血液进入阴茎动脉和海绵窦，诱导阴茎勃起。在ED 患者中，发现海绵体GH 水平下降，并且GH 水平和NO 水平呈正相关。在1996 年，一项双盲对照研究将30 例AGHD患者分别给予GH 和安慰剂治疗2 年，发现GH 能使内皮NO 产生增加和下游的cGMP 浓度增加，说明GH 能够激活NO-cGMP-PKG 信号通路，对ED患者有益[27]。动物实验证实了老龄大鼠的阴茎海绵体nNOS 下降，并且阴茎海绵体的IGF-1 水平下降，VEGF 水平降低，当补充GH 后可以部分改善勃起功能，作用机制可能在于GH 促进nNOS 神经纤维的数目及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）含量提高，且能促进VEGF 表达增加，促进血管内皮功能[28-30]。张峰彬[31]将GH 应用于中老年ED 男性，发现治疗后国际勃起功能指数问卷表-5（IIEF-5）评分显著提高，且无明显不良反应。对于混合型ED 患者，GH 也能够提升性功能，改善性交中勃起状态的维持，有效率达81.3%，安全性评估显示研究中未见不良反应[32]。

4.2 GH 治疗男性不育

从精原干细胞形成高度分化和特异的精子这一极其复杂的过程称为精子发生，包括精原干细胞增殖分化、精母细胞减数分裂、精子形成三个阶段。GH 与精子发生有关，睾丸中间质细胞和支持细胞均能产生GH 和IGF-1，其中更重要的是局部分泌的IGF-1 能促进旁分泌和自分泌信号，参与精子发生和类固醇激素的产生。将GH 应用于少精、弱精子症患者，以期达到良好的疗效。一项前瞻性观察性试验显示，34 例少弱精子症患者GH 联合芳香化酶抑制剂治疗3 个月后，精子浓度、数量，精子前向运动率及精子活率均有明显改善[33]；一项国外研究通过对50 例正常男性及少弱精子症男性精液参数进行分析，发现GH 可以改善少弱精男性的精子运动能力，揭示了IGF-1 和GH 在低生育力男性中可能起到积极的治疗作用[34]。国外学者综述了男性不育的激素治疗方法，认为低IGF-1 水平与精液参数异常相关，其所纳入动物实验、临床研究均表明GH 可能起促性腺激素样作用，尤其对弱精子症患者精子活力产生有利影响[35]。总之，GH 通过影响睾丸生精细胞微环境促进生长因子的分泌，从而影响精子发生，对于无精子症患者，GH 的临床疗效仍有待临床试验证实。

5 结论与展望

GH 是神经垂体分泌的重要激素，具有多种功能，其中以促生长发育为主。GH 既往常被应用于儿童矮身材，被证实可以提高认知功能，逐步扩展到成人领域。在AGHD 中的应用发现GH 对患者身体成分和运动能力有较明显改善，并且可以降低心血管风险、增加骨骼质量，总体提高生活质量。在非GH 缺乏领域，研究发现GH 对心血管功能和肺功能恢复都有积极临床获益，同时在女性辅助生殖技术中应用GH 也可能提高成功率、改善临床结局。在男性领域应用GH 已有初步尝试，可能具有改善性功能，提高少/弱精患者精子活力等作用。另外，还有不少报道GH 应用于其他非注册适应证如烧伤、重症感染及抗衰老领域。总而言之，随着研究的深入，GH 在各个领域的应用将更加广泛，目前看来其使用不良反应小，安全性可靠，有进一步探究的潜能。