针药结合治疗糖尿病胃轻瘫研究进展

陈小燕 韩 旭 余 芝 徐 斌

(针药结合教育部重点实验室,南京中医药大学,南京,210023)

胃轻瘫是在无机械梗阻的情况下以胃排空延缓为最主要特征的疾病,临床表现为恶心、呕吐、早饱、腹胀、腹痛等症状,是糖尿病患者中最常见的慢性胃肠道并发症之一,发病率达50%[1-2]。糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis,DGP)可引起血糖不良波动,诱发患者焦虑和(或)抑郁情绪,加速病情进展,且复发率高,使其生命质量急剧下降[2-3]。目前,DGP发病机制较为复杂,且尚未完全阐明,临床缺少特异性治疗手段及相关治疗指南,西医通常采用原发病治疗和应用促胃动力药物、对症治疗,但不良反应较大。近年来临床运用中西医结合治疗慢性疾病疗效十分明显,针药结合通过发挥协同增效或减毒作用而具有独特优势和显著疗效[4]。临床上运用针药联合治疗DGP的研究及相关文献报道日渐增多,而鲜见有学者对这一系列相关研究和文献报道进行总结和分析,故本文分别从针灸联合中药、针灸联合西药、针灸联合中西药治疗DGP等方面进行综述总结,以期为DGP的临床治疗和针药结合的相关机制研究提供参考。

1 DGP的病理生理特点

DGP是糖尿病患者长期高血糖导致的胃排空延迟和上消化道症状为特征的综合征,其病理特征表现为自主神经系统、肠神经系统病变、胃肠激素水平紊乱、Cajal间质细胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC)数量减少及结构受损、平滑肌病变,目前研究表明,其主要发病机制为自主神经病变是主要发病机制[2]。临床上通过闪烁显像,13C呼气试验或无线运动胶囊进行诊断。ALEPPO等[5]调查结果显示,1型糖尿病的发病率较2型糖尿病高,女性患病率较男性高。闪烁显像检查结果显示,DGP患者由于神经性或肌肉性运动障碍导致4 h胃内残留达10%以上[6]。自主神经及肠神经系统病变是DGP发生发展的重要病理因素,研究显示,在DGP患者和动物模型中,运动性迷走神经和感觉交感神经节中的细胞减少,神经纤维的丢失通常是多发性的,提示神经元损伤[7]。此外,DGP大鼠出现神经ICC数量及肌间神经元丢失和免疫细胞浸润,高血糖最先损伤氮能神经元,出现神经元型一氧化氮合酶神经元数量及活性显著降低,其中胃底和胃窦最为明显[8-11]。DGP患者胃中各类神经递质(乙酰胆碱、P物质、神经元型一氧化氮合酶、血管活性肠肽等)分泌异常,表现出一系列神经病变,如神经元末梢空泡样变、神经元周围基质增厚、神经元髓鞘增厚等,同时评价神经节细胞功能的特征性蛋白蛋白基因产物9.5(Protein Gene Product 9.5,PGP9.5)阳性表达及相关神经营养因子减少,提示肠神经元数量及形态结构损伤[12-14]。以上提示自主神经系统、肠神经元的数量与形态结构异常导致了DGP的发生发展,神经元及神经递质之间的动态平衡及相互作用可以改善胃运动功能障碍。

综上所述,DGP的主要病理生理特点表现为胃排空功能障碍和胃中神经肌肉病变(自主神经系统功能紊乱、神经节细胞及神经营养因子减少,肠神经元异常,ICC数量结构异常,神经化学信号异常)。其中,自主神经系统及肠神经系统病变可能是DGP的主要病理因素。

2 针药结合治疗DGP的优势分析

迄今由于发病机制尚未完全清楚,目前仍没有治疗DGP的有效手段。西医临床多运用胃肠动力药物或对症治疗,虽然药物对改善症状有一定疗效,但5-羟色胺4受体激动剂(西沙必利、依托必利)、多巴胺受体拮抗剂(甲氧氯普胺)、胃动素受体激动剂(红霉素)等药物常有心律失常、锥体束外不良反应、引发耐药的风险,长期服用不良反应较大且患者容易对药物产生依赖性。对于严重和顽固DGP常采用胃电刺激、内镜、外科手术等一系列治疗,但术后有营养不良和肾功能衰竭的风险,费用较多[4,15]。中医认为DGP的发病机制关键在于糖尿病患者消渴日久,耗伤气阴,脾胃气机亏损则无力运化水谷精微,气机升降异常,胃失和降而致,气机阻滞导致心下痞满、心下痛;胃气上逆导致嗳气、呕吐、恶心。治疗上多采用益气健脾和胃之法,以期达到脾升胃降,补虚导滞的功效[16-17]。大量临床研究结果表明,在常规控制血糖的基础上,运用针药结合疗法不仅大幅度改善DGP患者的胃肠道功能障碍,而且在很大程度上降低了对西药的过度依赖及对机体产生的不良反应,同时补充了单纯口服中药或针灸治疗的欠缺之处,二者协同发挥增效减毒的作用,切实有效改善了患者的临床症状,提高日常生命质量[18-21]。

2.1 针灸联合中药 针灸联合中药治疗DGP的疗效获得了临床研究证据的支持。临床大量研究采用自身前后对照、设置对照组,以胃排空时间、临床总有效率等指标作为疗效评估的方法,对患者进行辨证论治,根据证型的不同,采取针刺联合不同的中药方剂进行治疗,结果表明,针刺联合药物不但提高了临床治疗总有效率、促进胃排空速率、改善中医症状,同时缓解患者焦虑情绪[19,22-27]。动物实验表明,电针可能可以通过阿片信号通路调控交感-迷走神经平衡,改善胃运动功能障碍[18]。电针联合中药治疗DGP更有效提高胃排空率、临床总有效率,同时缓解患者的抑郁焦虑等情绪,有效改善日常生命质量,其疗效优于临床一线促动力药物多潘立酮[28-29]。ICC不仅是胃肠道节律性运动的起搏细胞,产生并传导胃肠道的基本电节律,同时是肠神经系统和胃肠道平滑肌之间信号转导的媒介[30]。动物实验结果表明,针灸联合中药可促进DGP模型小鼠胃肠动力,改善胃电节律紊乱,改善细胞器变性坏死溶解,使细胞线粒体肿胀空泡好转,使ICC网络保持完整。提示针药结合可能通过电针不仅促进胃肠动力,同时提高了中药的利用率,从而调节体内营养代谢,使胃窦部ICC数量增加和(或)改善其生理功能,使胃电节律得以恢复,促进胃肠运动[31-32]。学者认为ICC的膜受体酪氨酸激酶受体(Kit)与天然配体干细胞因子(Stem Cell Factor,SCF)组成的SCF-Kit信号通路参与ICC的增殖、分化及表型的维持[33-34]。实验动物结果表明,针刺联合中药促进DGP模型小鼠胃窦中c-Kit蛋白及SCF mRNA的表达,疗效优于多潘立酮和维生素B6混合液,其作用机制可能是通过促进SCF基因及c-Kit蛋白表达,修复c-Kit、SCF的损伤,恢复SCF-Kit信号通路,从而改善胃肠运动功能[35]。有学者研究结果表明,艾灸能够降胃气、健脾养胃及理中降逆,进而消化饮食、吸收水谷精微并将其传输至全身,最终使胃肠运动功能恢复正常[36]。林丽华[37]采用艾灸联合中药治疗DGP,治疗后改善了钡条排空情况、血糖、症状评分、胃肠激素均得到改善,综合疗效优于国内外推荐的临床一线药物莫沙必利。近年来,临床研究表明温针灸可有效改善DGP患者胃动力,而首荟通便胶囊可增加结肠黏液分泌,提高患者肠道动力,从而治疗便秘。黄长中等[20]采用温针灸联合首荟通便胶囊治疗DGP,结果显示,治疗后患者的临床症状级胃肠激素水平得到明显的改善,同时提高胃排空率,促进胃肠动力的恢复。

综上所述,针灸联合中药改善了患者恶心、呕吐等临床症状,提高了DGP的临床治疗有效率,调节胃肠激素水平及胃排空相关的信号通路,从而促进胃肠道运动、改善患者抑郁焦虑等不良情绪以及生命质量,能够产生长期治疗作用,具有疗效优、不良反应少、安全系数高等优点。

2.2 针灸联合西药莫沙必利 针灸具有整体调节这一优势已被普遍接受,西药作用的靶向性也已形成共识,将二者有机结合,形成新的治疗方式是一种探索和尝试。莫沙必利是临床治疗胃肠动力障碍疾病的一线药物,其不良反应虽然较其余促动力剂小,但临床发现,莫沙必利治疗后仍可出现症状持续或病情反复,且长期服用可影响肝肾功能[38-39]。根据检索结果显示,由于莫沙必利的不良反应相对较小,目前相关研究多为针灸联合莫沙必利。PAN等[40]采用电针联合莫沙必利治疗DGP,结果显示,单纯针刺可缓解轻度DGP患者症状并显著降低GCSI总评分,而重症患者需要联合治疗;针药联合治疗显著减少重症患者胃半排空时间、减少呕吐次数。同时,电针和莫沙必利联合治疗缩短了起效时间,提示电针可以增强莫沙必利的作用。因此,可以推测,电针可以在临床实践中减少西药的用量。临床随机试验也表明针刺联合莫沙必利可显著改善患者神经递质的分泌,治疗后生长抑素、血管活性肠肽、血清瘦素水平下降,血浆胃促生长素水平升高,疗效优于单纯口服莫沙必利[41]。动物实验结果显示,电针“足三里”结合莫沙必利可改善DGP大鼠血糖及胃动力,效果优于单纯电针和莫沙必利[42]。有学者认为,埋线治疗具有长远疗效的优势,并对机体穴位起到长期刺激的作用[43]。陈友魁和许剑[44]采用随机分组的方法,观察组在口服莫沙必利的基础上辅以穴位(足三里、中脘)埋线,对照组给予单纯口服莫沙必利,结果显示,观察组胃液体半排空时间接近正常,临床治疗总有效率较对照组高,且未出现任何不良反应。现代研究证实,刺激足三里可促进胃肠蠕动且富有节律,并可促进消化酶活力;轻刺激中脘有提高胃运动功能的作用。因此,足三里、中脘埋线对胃运动起到良性调节的作用,同时,穴位埋线可促进机体吸收莫沙必利,提高其在体内的生物利用度。

综上所述,针灸联合西药可提高临床治疗有效率,减少不良反应的发生率,对胃运动起到双向良性调节的作用。根据临床研究结果我们推测,针灸可能同时促进西药的口服生物利用度,尽可能将西药的作用最大化,达到增效减毒的作用。

2.3 针灸联合中西药 针灸、中药、西药都有各自的优势和不足,此类临床研究在辨证论治的基础上发挥三者各自的优势特点,减少各自不足,发挥三者组合优势,在治疗DGP中取得满意效果。各类胃肠激素在调节胃肠运动功能中发挥重要作用,同时分布在胃肠道和中枢神经系统,它们通过不同的代谢途径和神经元通路调节胃肠运动,因此胃肠激素水平紊乱是DGP的另一发病机制[45]。多项临床研究在辨证论治的基础上,采用不同的中药方剂联合针灸、促动力剂治疗DGP,结果显示,针刺联合中西药明显纠正患者血浆胃泌素与胃动素紊乱的状态,降低胃排空时间、4 h排除钡条积分,促进胃运动,同时减少了西药导致的不良反应,效果优于单纯针灸或单纯药物[46-49]。

综上所述,中医学与现代医学比较最大优势在于诊断治疗时可以因人而异,辨证施治对于DGP患者,因受病程较长,个人体质差异较大等因素的影响,虽临床表现出相似的症状,但其病因病机各有不同,中医学根据其病因病机采用相应的治疗原则进行遣方用药;西药具有独特的靶点,但大多数具有较大的不良反应。治疗时中医学主要针对机体的不足起到整体调节机体状态的作用,同时减少西药导致的不良反应;西药主要针对相关临床症状进行治疗。3种有机组合可以充分利用中医针灸的整体效果、良性调节效果和西药特异性强的特点,实现综合整治、优势互补、最终达到增效减毒的效果。

3 讨论

DGP临床表现包括恶心、呕吐、早饱、腹胀、腹痛等,临床上由于基于症状和胃排空的界限定义不明确,因此很难区分消化不良和胃轻瘫[50]。目前,我国尚无DGP诊断流程的共识指南,由于症状不具有特殊性而常常被患者及临床医生忽视。糖尿病患者早期只是单纯将血糖控制在正常范围内,虽然能减少糖尿病患者并发症的发生,但并不能有效地改善DGP患者现有的胃肠道症状。目前,临床上针对DGP的治疗原则包括优化血糖控制、不断加强营养支持、应用促动力剂和对症治疗,但药物往往伴有较大不良反应,需要长期服用,从而导致较大的经济负担[51-52]。

上述一系列临床研究及动物试验结果显示,针药结合治疗DGP的优势:1)有效改善恶心、呕吐、腹胀、早饱等症状,改善患者焦虑抑郁等情绪,从而使患者生命质量得到提高,具有较好的远期治疗作用;2)与单纯药物或单纯针灸治疗比较,针药结合疗法起效快,使临床治疗效率大幅提高,减少不良反应,减轻患者因药物不良反应而产生的痛苦,经济安全,值得临床推广应用。同时,结果提示,针灸配合适当的药物治疗,可弥补单纯针灸调节的不足,同时针灸可以改善由药物引起的不良反应[40,44]。针药结合之所以能够增加疗效,1)可能是通过神经、内分泌等对体内脏器产生良性调整,特异性增加靶器官的兴奋性,扩张其微血管,使单位时间内灌流靶器官的药量增加;2)可能是从分子基因水平影响相应器官细胞表面受体,使其与药物相适应的受体表达增多,从而增加病变器官细胞和药物之间的亲和力。减少药物的不良反应,机制可能包括2个方面:1)针灸可以改善因不良反应引起的症状体征;2)针灸的效应可以减少药物的用量,从而减轻药物不良反应。

然而,目前对临床多采用小样本观察的试验方法研究针灸联合药物治疗DGP,并且大多数临床试验缺乏长期疗效观察;这并不符合循证医学中大样本、随机对照的多中心临床试验的要求,缺乏规范的针药结合方案及相关机制研究。探索药物和针灸之间的相互作用及相关作用机制,制定规范化的针药结合治疗方案,以期能在临床预防和治疗DGP发挥积极作用,这需要临床和作用机制的同步研究。

4 小结

综上所述,针灸能增强体质,提高机体的抗病能力,使机体以最佳的状态积极地配合药物清除和消灭体内的病原物质,达到针药协同增效的目的;针灸可能通过改善药物的代谢,增加药物有效成分的作用时间,提高疗效;针灸能特异性调整靶器官的功能,增加器官对药物的亲和力,增加药物在机体的靶向效应。总之,针药结合作为治疗DGP的一种潜在手段,能有效改善临床症状,切实有效地提高患者的生命质量,因此,需要医药工作者继续深入研究以取得新的成果和突破。

利益冲突声明:无。