达比加群酯，引领抗凝2.0时代

李中东 朱玲萃

房颤是一种常见的持续性心律失常，其最大危害是死亡，其次是出现卒中、心力衰竭、认知功能障碍和痴呆等，此类并发症也会严重影响患者的自理能力和生活质量。抗凝治疗是目前预防和减少房颤相关卒中等病变的有效手段。其中，达比加群酯是较为常用的药物之一。

房颤是因为心房异位电起源及传导引起的一种快速性心律失常，可引发血栓栓塞和心功能降低等问题，发病率随年龄增长而上升。流行病学调查显示，2003年我国35～85岁人群中房颤患病率为0.61%，2012-2015年35岁以上人群房颤患病率为0.71%。2014-2016年我国45岁以上人群房颤患病率男女分别为1.9%和1.7%。在75岁以上人群中，男女患病率分别为5.4%和4.9%。根据研究并结合人口普查数据，估计我国约有1200万房颤患者。

房颤来袭，抗凝启动有讲究

房颤发作症状因人而异，临床表现多见心悸、胸闷、气短、乏力等。与普通人相比，房颤患者的死亡风险可增加2倍，卒中风险增加5倍，痴呆风险增加1.5倍，20%～30%房颤患者合并有心衰，60%以上患者有不同程度的症状，16.5%伴有严重或致残性症状。房颤引发的并发症，严重影响患者自理能力和生活质量。房颤引起的缺血性脑卒中，病死率致残率都较高。

房颤发作时，血液在心房内淤滞，此时各种止血成分在沉积中被激活，极易因凝血形成血栓。这种血栓不牢固，一旦脱落、前行，就可能堵住其他血管造成栓塞。口服抗凝药物能有效预防房颤患者血栓形成。目前针对房颤的治疗主要有控制心率、转复窦性节律和抗凝治疗，而永久性房颤需要长期接受抗凝治疗。

那么，房颤患者发生卒中后，该何时启动抗凝呢？因早期启动抗凝或可增加脑出血风险或导致出血转化，慎重的临床医生在启动抗凝时间上会有延迟。根据2014年我国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南，有心房颤动的缺血性脑卒中或短暂脑缺血发作患者，应根据缺血严重程度和出血转化的风险，选择合适抗凝时机。建议在出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防脑卒中复发；对于出血风险高者，应适当延长抗凝时机。启动抗凝时，推荐使用华法林口服抗凝治疗，也可选用达比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝剂，选择何种药物应考虑个体化因素。

对于房颤需要复律的患者，目前的观点是“前三后四”方案。即当房颤持续时间≥48小时，心脏复律前应常规抗凝治疗3周，可选择新型口服抗凝药或低分子肝素联合华法林的方案。患者恢复正常窦性心律后，仍需4周短期抗凝。此后是否需抗凝，应根据CHA2DS2-VASc风险评分决定，当男性评分≥2分，女性≥3分时，推荐使用口服抗凝药物，中高危患者应长期抗凝。

口服抗凝，新老药物有优劣

房颤可分为瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤。瓣膜性房颤是指机械瓣置换术后或二尖瓣中至重度狭窄的房颤，其他房颤为非瓣膜性房颤。瓣膜性房颤使用维生素K拮抗剂即华法林抗凝明确有效。而非瓣膜性房颤可选择华法林或新型口服抗凝药（NOACs），首选为后者。

口服华法林抗凝具有治疗窗窄、个体差异大、起效失效慢、半衰期长、药物相互作用多、饮食禁忌多、血药浓度受影响因素多（遗传、合并疾病、药物和食物等）、需要常规抗凝监测和剂量调整等特点。用药时，应加强患者教育和随访及国际标准化比值（INR）监测。一般在INR值稳定前1周监测1次，稳定后4周监测1次。老年患者合并疾病或合用药多，华法林清除减少，应增加监测频率。推荐华法林初始剂量为1～3毫克，一日1次，并根据INR值（目标2～3）调整剂量，要求INR在治疗范围内的时间>70%。

新型口服抗凝药有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。它们具有日常饮食禁忌少、服用剂量固定、起效快、药物相互作用少、不需定期监测等特点。使用前应评估患者抗凝治疗的适应证和禁忌证，检查血常规和肌酐清除率，据此选择药物种类和剂量。此类药物禁用于严重肝肾功能不全患者、合并机械人工瓣膜或中重度二尖瓣狭窄的房颤患者。选用前，针对其药物代谢特点，并考虑其生物利用度、代谢途径、药物相互作用、消除半衰期及是否存在拮抗剂等因素。用药后，无需常规监测凝血功能，但需定期复查肌酐清除率，当肌酐清除率<60 ml/min需密切监测。肾功能有变化时，应及时调整抗凝药剂量或种类。需监测重要的药物相互作用，避免合用决奈达隆、利福平、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和地塞米松等药物。与抗心律失常药物合用时，应注意其对抗凝药血药浓度影响，注意合理的药物选择及剂量调整。

达比加群酯，开启抗凝新时代

以达比加群酯为首的新型口服抗凝药的应用，改变了华法林抗凝治疗的旧格局，房颤患者抗凝率显著提高，卒中风险不断降低。如果说，口服抗凝药物的诞生是房颤抗凝治疗的开端，华法林为房颤患者预防卒中提供了必要保护，代表抗凝的1.0时代。那么，达比加群酯是首个非维生素K 拮抗剂新型口服抗凝药，它克服了华法林的许多局限和不足，同样有效但出血风险显著低于华法林。可以说，达比加群酯引领了口服抗凝的新趋势，把抗凝治疗带入一个全新的2.0时代。

达比加群酯口服后，通过酯酶水解，它迅速且完全转化为活性成分达比加群。口服给药后达比加群的绝对生物利用度约6.5%，进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但使达比加群达峰时间延后2小时。达比加群主要以原型经尿液清除。

达比加群酯的适应证为，预防成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞，治疗深静脉血栓形成或预防其复发，治疗肺栓塞或预防复发。口服给药，成人推荐日剂量为300毫克，即一次150毫克，一日2次。餐食或餐后服用均可，服用時勿打开胶囊，整粒吞服。不过，该药对特殊人群的用药有不同要求，有出血风险者（如年龄≥75岁；中度肾功能不全；接受强效P-糖蛋白抑制剂联合治疗，之前曾发生胃肠道出血者），建议日剂量为220毫克，即一次110毫克，一日2次；不推荐用于肌酐清除率<30ml/min的重度肾功能不全者，轻、中度肾功能不全者无需调整剂量；≥80岁患者，建议日剂量为220毫克，即一次110毫克，一日2次。

漏服药物，若距离下次服药时间大于6小时，则可以补服本次漏服的剂量；如果距离下次服药时间不到6小时，就不必补服。需强调，不可为了弥补漏服的剂量而一次服用2倍剂量的药物，否则会增加意外出血的风险。

若不慎过量服用达比加群酯胶囊，建议及时到医院就诊，通过凝血检查，判断出血风险。因为校准定量检查或重复性校准定量检查可预测达到特定达比加群浓度的时间。如果出现过度抗凝，甚至发生出血并发症，要考虑终止抗凝治疗，查找出血来源，并维持适度利尿，以促进达比加群排泄。发生大出血，当主诊医生认为需要快速逆转抗凝时，可使用依达赛珠单抗注射液以拮抗达比加群酯药效。

安全可控，用药仍不能随意

在众多研究中，达比加群酯均显示出良好的疗效和安全性优势。美国食品药品监督管理局（FDA）对超过134000例患者的独立分析显示，达比加群酯在减少出血性卒中、脑出血、大出血、心梗、死亡等方面，均较华法林显示出不同程度的安全性优势。而达比加群酯特异性逆转剂依达赛珠单抗是抗凝治疗中的新突破，为达比加群酯的临床广泛应用再添安全保障，这意味着它的安全性和抗凝效应均具可控性。

即便这样，达比加群酯的用药仍不可随意。服药后，最常见的不良反应是出血。轻微的出血有牙龈出血、鼻出血、月经增多、皮肤淤斑等，此时可继续服药；严重的出血有呕血、便血、小便红色等，此时应立即停药并及时就医。大约16.6%接受卒中和全身性栓塞预防治疗的房颤患者，14.4%接受急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗的患者发生不同程度的出血。而在复发性深静脉血栓形成、肺栓塞试验中，有19.4%和10.5%的患者发生了出血，大出血的发生率约为3%。

因此在启动抗凝治疗时，应对潜在出血风险进行评估。HAS-BLED出血评分是应用最广泛的出血风险预测模型，评分≥3分时提示高出血风险。即使出血评分高的患者仍可从抗凝治疗中明显获益。出血评分高，提示应对患者加强监测和随访，但不是使用抗凝药的禁忌。

要安全使用达比加群酯，临床注意事项主要有以下几点：

1.妊娠和哺乳期妇女禁用；重度肾功能不全者禁用；显著的活动性出血，有大出血显著风险者禁用。

2.服用时，应吞服完整的胶囊。因为直接服用胶囊中的颗粒时，口服生物利用度大幅升高，可达75%，可能导致出血风险增加。

3.在用药过程中，应定期对肾功能进行评估。

4.服用本药期间，应避免合用任何其他抗凝药物。

5.达比加群酯是外转运体P-糖蛋白的底物，与强效P-糖蛋白抑制剂合用应注意相互作用导致的不良影响。禁止与环孢素、伊曲康唑、他克莫司、决奈达隆等抑制剂合用，以避免出血风险。与胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等抑制剂合用会导致达比加群酯浓度升高，合用应谨慎或减低剂量，并注意监测。而与利福平、卡马西平、苯妥英钠、贯叶连翘等P-糖蛋白诱导剂合用，会降低达比加群酯血药浓度，应避免联用。

抗凝治疗，遵医嘱规律用药

目前，达比加群酯是直接凝血酶抑制剂中，唯一可以口服的一种药物。作为前药，达比加群酯经酶解后，完全转化成血浆中的活性成分达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

而利伐沙班、阿哌沙班等则是口服直接因子Xa抑制剂。利伐沙班并不抑制凝血酶原，也不影响血小板，通过直接抑制因子Xa，可以中断凝血级联反应的内源性和外源性途径，进而抑制凝血酶原的产生和血栓形成。利伐沙班也是竞争性、可逆性的抑制剂，停用后，一旦体内药物代谢消除，因子Xa的活性就能恢复，无需等待新的因子Xa生成。

兩者推荐日剂量不同，达比加群酯标准日剂量一次150毫克，一日2次；年龄≥80岁、合用维拉帕米、出血风险高、CrCl（肌酐清除率）30～50 ml/min的患者推荐口服达比加群酯一次110毫克，一日2次。而利伐沙班标准日剂量一次20毫克，一日1次；当CrCl为15～50 ml/ min时，低剂量服用一次15 毫克，一日1次。

下面2个表格总结了达比加群酯和利伐沙班的不同特点，以及抗心律失常药物对其抗凝作用的不同影响。

在与华法林的临床对比研究中，达比加群酯和利伐沙班在预防卒中和全身性栓塞方面的益处都被证实其具有更高的安全性和疗效。与华法林相比，达比加群酯和利伐沙班皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。但是，与华法林相比，达比加群酯和利伐沙班均有增加消化道出血的风险，但这种情况主要出现在≥75岁患者中，开始用药后的前3～6个月。

最后，需要提醒服用抗凝药物的患者，抗凝用药需在医生指导下使用，不要随意选择或更换药物；要遵医嘱用药，每天按时服药，不可随意停药；要遵循用药注意事项，以免发生不良后果。