微创治疗T1b期肾癌的研究进展*

陈 旭 康 乐 综述 尚攀峰 审校

(兰州大学第二医院泌尿外科,兰州 730030)

近年来,局限性肾癌(T1～2N0M0)的确诊比例显著增加[1]。Zhang等[2]报道T1b期肾癌(直径4～7 cm)占局限性肾癌的34.3%(1286/3748)。目前临床上对T1b期肾癌的治疗方式尚未形成统一标准,治疗方式的选择多取决于术者的手术经验。微创技术已经成为治疗局限性肾癌普遍使用的技术,微创的基本理念是通过较小的创伤,最少的出血及很短的手术时间来减轻患者的痛苦,让患者在短时间内恢复,从而取得较好的疗效[3]。目前对T1b期肾癌的微创治疗有腹腔镜根治性肾切除术(laparoscopic radical nephrectomy,LRN)、腹腔镜肾部分切除术(laparoscopic partial nephrectomy,LPN),以及局部微创技术如射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、冷冻消融(cryoablation,CA)、微波消融(microwave ablation,MWA)等[4,5]。本文对以上5种微创方式治疗T1b期肾癌的研究进展进行综述,期望在保证疗效的同时获得更好的预后。

1 腹腔镜根治性肾切除术(LRN)

根治性肾切除术(radical nephrectomy,RN)术后有较高的慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)风险。Yoo等[6]对483例RN和40例肾部分切除术(partial nephrectomy,PN)治疗T1b期肾癌发生CKD的风险进行分析,随访平均106个月,以术后估计肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)并保持为CKD诊断标准,术后5年CKD发生率RN明显高于PN(40.7% vs.13.5%,P=0.005)。不影响预后的前提下保护肾功能是治疗T1b期肾癌的重要目标。选择合适的T1b期肾癌,PN能更好地保护术后肾功能[7]。Cai等[8]对39例LPN和160例LRN的T1b期肾癌的肾功能变化进行分析,LPN和LRN的术前GFR分别为(78.94±18.74)和(85.27±19.87) ml/(min·1.73 m2)(P=0.09),术后7～180天的早期GFR分别为(66.43±23.08)和(59.59±15.42) ml/(min·1.73 m2)(P=0.04),术后中位随访时间分别为67个月(18～118个月)和70个月(19～120个月),GFR分别为(67.14±17.07)和(52.36±13.2) ml/(min·1.73 m2)(P<0.001),GFR下降的中位数分别为15.04%和38.59%(P<0.001),因此,无论是近期还是远期随访,LPN的术后肾功能均优于LRN。

在预后方面,RN也未显现出比PN更优越的结果。Mir等[9]对T1b期及T2期肾癌行PN和RN的预后进行meta分析,共纳入21项研究,其中RN组8620例,PN组2584例。与RN相比,PN组肿瘤复发可能性(OR=0.6,P<0.001)、肿瘤特异性死亡率(OR=0.58,P=0.001)和全因死亡率(OR=0.67,P=0.005)均较低。Yang等[10]对T1b期肾癌行LPN(n=177)或LRN(n=154),平均随访55.0月和54.7月,LPN总生存率(P=0.007)、肿瘤特异性生存率(P=0.006)和无转移生存率(P=0.008)显著高于LRN;LPN组总生存率是LRN的1.9倍,肿瘤特异性生存率是LRN的2.9倍,无转移生存率是LRN的2.3倍。因此,对于肿瘤直径较大的T1b期肾癌,PN能获得比RN更好的预后结局。

与开放根治性肾切除术(open radical nephrectomy,ORN)相比,LRN具有降低围术期并发症风险、减少失血量、减轻术后疼痛、降低切口感染率、缩短住院时间、更早恢复活动等优势[11]。在长期疗效方面,LRN也有着更好的生存优势。Dursun等[12]对美国国家癌症中心RN治疗Ⅰ～Ⅱ期肾癌进行分析,其中11 524例行LRN(腹腔镜或机器人辅助腹腔镜手术)(T1b期3501例),16 118行ORN(T1b期6114例),结果显示LRN的1年、2年和3年总生存率(97.1% vs.95.3%,93.5% vs.91.5%,89.7% vs.87.5%,均P<0.001),30天死亡率(0.53% vs.0.96%,P<0.001)和90天死亡率(1.04% vs.1.77%,P<0.001)显著优于ORN。ORN操作简单,对手术器械要求低,目前多用于微创手术不能确保完整切除肿瘤、不利于围术期安全时[13]。对于肉瘤样分化、更具侵袭性的巨大肿瘤或者合并下腔静脉癌栓的肾癌,由于腹腔镜器械操作复杂、活动范围有限、缝合困难,更适合采用ORN[14]。

美国泌尿协会(American Urological Association,AUA)指南[15]推荐,对于高度复杂(肿瘤直径大且内生比例较高、明显累及集合系统、肾周脂肪严重皂化、肿瘤包膜不明显、恶性程度较高或与周围组织界限不清等)的T1b期肾癌,如果术前不存在慢性肾病或肾功能损害,则RN为首选治疗方式。此外,对于身体状态较差及存在其他疾病的患者,通常倾向于RN,以避免肾实质切除和重建,减少失血,缩短手术时间,从而获得更好的疗效和更少的术后并发症[16]。

2 腹腔镜肾部分切除术(LPN)

欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)指南推荐PN为治疗T1a期肾癌的金标准[17],而T1b期肾癌由于肿瘤体积较大、靠近或侵犯集合系统、手术技术要求高、术中热缺血时间长等因素,采用LPN治疗存在争议[18]。LPN虽然保留了肾单位,但术后并发症风险比LRN更高。Lee等[19]回顾性比较1158例T1b期肾癌行LRN或LPN的临床资料,结果显示LPN组早期并发症明显多于LRN组[9.8%(31/317) vs.6.4%(54/841),P<0.001]。T1b期肾癌由于肿瘤直径大,切除和缝合的时间明显长于T1a期肾癌,尤其是肾门部位肿瘤,要综合考虑肿瘤切除的彻底性和热缺血时间,不能盲目追求微创而忽视对肿瘤治疗的彻底性和肾功能的保护[20]。LPN治疗T1b期肾癌,需要术者掌握扎实的腹腔镜技术,术前进行严格评估,排除不适合LPN的肿瘤,勉强行LPN会影响肿瘤切除的彻底性和肾功能的保留,甚至可能导致严重并发症[21]。肿瘤直径较小且外生性生长、靠近肾脏两极、距离肾门较远、未侵犯或少量侵犯集合系统的T1b期肾癌可行LPN,而内生性且靠近肾门、位置较深、严重侵犯集合系统的T1b期肾癌行LPN相对困难[22]。R.E.N.A.L.评分系统根据肿瘤的解剖特点对肿瘤的复杂性进行客观量化评分,4～6分为低度复杂肾肿瘤,7～9分为中度复杂,10～12分为高度复杂,肿瘤解剖结构越复杂,选择手术方式时就更倾向于LRN或开放手术[23]。对于高度复杂肿瘤,若采用LPN,在腹腔镜技术不够成熟或无法达到满意的切缘时需要中转为开放手术或LRN,从而延长手术时间,增加出血、漏尿、肾功能不全等并发症发生的风险,影响术后生活质量。Liu等[24]对137例LPN和54例开放肾部分切除术(OPN)的高度复杂(R.E.N.A.L.评分≥10分)的局限性肾癌进行回顾性分析,倾向性评分匹配后分别为97例和44例,OPN组的eGFR下降明显少于LPN组[2.57 ml/(min·1.73 m2) vs.31.59 ml/(min·1.73 m2),P<0.001],2组无复发生存率(P=0.287)、总生存率(P=0.296)、肿瘤特异性生存率(P=0.664)差异均无统计学意义,2组轻微并发症(P=0.621)和严重并发症(P=0.647)的发生率也无统计学意义。因此,在解剖结构高度复杂的肾癌中,OPN比LPN能更好地保护肾功能,而且预后结局相同。

LPN治疗T1b期肾癌需要术者具有较高的手术技术和丰富的经验,在保证切缘阴性的同时降低热缺血损伤风险[25]。应该根据肿瘤解剖特点及患者的身体状况、合并其他疾病,同时也要权衡术者技术水平、治疗效果的局限性和潜在的并发症,决定采用什么方式[26]。在预期能够保护术后肾功能、并发症风险低、生存结果好的情况下,LPN应作为T1b期肾癌首先考虑的治疗方式,再根据肿瘤复杂程度决定具体方案。

3 射频消融(RFA)

RFA因创伤小、疗效明确、并发症少、保护肾功能、术后恢复较快等优点已经用于肾癌的治疗[27],尤其是手术风险高的患者,在LPN不可行的情况下,RFA可作为替代方案[28]。随着肾保留技术的应用,RFA扩展到高度选择的T1b期肾癌[29]。消融治疗T1b期肾癌是一种可行、安全、有效的方式。Cazalas等[30]的系统评价包含9项研究263例T1b期肾癌行微波消融、冷冻消融或射频消融,消融后局部复发率8%,远处转移率6%(10/176),术后并发症发生率9%,一次技术有效率86%(226/263),二次技术有效率94%(247/263)。而较大肿瘤发生不完全消融的可能性高,消融后复发比例高。Zhang等[31]评估122例T1期肾癌RFA治疗后长期生存和预后,其中T1a期93例,T1b期29例,平均随访64.9月,与肿瘤直径>3 cm组(n=66)相比,≤3 cm组(n=56)5年无病生存率(P=0.009)、总生存率(P=0.036)和无复发生存率(P=0.011)更好,多因素分析显示肿瘤大小是独立预后因素(P=0.034)。Liu等[32]对RFA和PN治疗T1期肾癌的临床疗效进行比较,其中115例行RFA,149例行PN,中位随访78个月,在肿瘤>4 cm的肾癌(T1b期)中,RFA的10年无病生存率低于LPN(P=0.03)。说明在治疗T1b期肾癌中,RFA预后不如PN。

RFA目前多用于老年体弱、无法耐受肾切除或部分切除术、既往同侧肾部分切除术后复发者[33]。对于合并严重基础疾病或对侧肾功能不全,以及对侧肾切除后的孤立肾,双侧多发肾癌,肾癌术后局部复发者,RFA可作为优选方案[34]。虽然RFA对于T1b期肾癌是安全、可行、有效的治疗方式,但其长期疗效远不如肾切除术,选择该方式前应仔细评估,术后积极主动监测肿瘤变化。

4 冷冻消融(CA)

CA是保留肾单位手术的替代方案,对合并肾功能不全、双侧肾癌患者有良好的临床应用前景[35],尤其是肿瘤附近有大血管,靠近肾盂、输尿管,或合并其他腹部疾病者,应优先考虑[36]。肿瘤体积巨大,累及或毗邻肾门的肾癌,可先通过CA减瘤再安排肾切除术,经药物治疗后病灶稳定或缩小的肿瘤,也可联合CA巩固疗效[37]。全身状况差或肝、肾功能差,需要保留肾功能者,CA也是可供选择的方案[38]。

Deng等[39]对17项CA(经皮或腹腔镜)与PN(腹腔镜、机器人或开放)治疗T1期肾癌的回顾性研究进行系统评价,PN在全因死亡率(P<0.001)、肿瘤特异性死亡率(P=0.03)、转移(P<0.001)和局部复发(P<0.001)方面均优于CA,但CA在肾小球滤过率下降百分比(P<0.001)和肌酐升高百分比(P=0.006)方面优于PN,总体并发症(P=0.001)及术后并发症(P<0.001)发生率也明显低于PN,因此认为,与PN相比,CA治疗T1期肾癌优点是并发症发生率较低,而且术后肾功能保护较好,但预后较差,对于有保护肾功能要求、不能耐受肾切除术者,CA比PN更有优势。CA治疗T1b期肾癌在技术上是可行的[40]。Pecoraro等[41]对242例CA和5521例PN治疗T1b期肾癌进行比较,CA组年龄较大,肿瘤较小,中位随访38个月,经倾向性评分匹配和其他原因死亡调整,CA组5年肿瘤特异性死亡率是LPN的2.5倍(P=0.03)。因此,CA治疗T1b期肾癌具有较高的复发率和不良预后。

CA治疗T1b期肾癌具有较高的技术成功率和可接受的安全性[42],高复发率和不良的预后结局是限制其推广的重要因素。但这些研究多为回顾性研究,存在样本量少,随访时间短,选择偏倚等局限性,需要进行更大规模的比较性研究,以确定CA治疗T1b期肾癌的可行性和获益人群。

5 微波消融(MWA)

MWA对血供影响较小,对于体积较大和靠近血管的肿瘤有明显的优势[43]。对于直径<8 cm的肾癌,早期发现的双侧肾癌,以及腹腔粘连严重者,可行MWA。此外,既往PN后局部复发、移植肾肿瘤也是MWA的适应证。对于较早发现的小肾癌,MWA可作为手术的替代治疗;对于晚期较大肿瘤、术后复发及转移灶,MWA可作为姑息治疗方式[44]。

Guo等[45]报道23例MWA治疗T1b期肾癌,87%(20/23)一次消融成功,其余3例2次消融成功,并发症2例(8.7%),均为轻微并发症。MWA治疗T1b期肾癌局部复发率比手术高,但大多数可以通过第2次消融来挽救[46]。Shapiro等[47]对40例MWA、74例PN(其中腹腔镜14例)和211例RN(其中腹腔镜167例)治疗临床分期T1b期肾癌进行比较,MWA治疗后估计肾小球滤过率降低中位数为4.5%,与PN相近(3.2%,P=0.58),明显低于RN(29%,P<0.001),3组中位随访34、35和49个月,整体局部复发率1.2%(4/325),MWA局部复发率(5.0%,2/40)高于PN(1.4%,1/74)和RN(0.5%,1/211),MWA估计5年无局部复发生存率为94.5%,与PN相近(97.9%,P=0.34),明显低于RN(99.2%,P=0.02),3组5年无转移生存率(P=0.19)和5年肿瘤特异性生存率(P=0.62)差异无显著性。该研究显示,MWA治疗T1b期肾癌对肾功能的保护与LPN相似,且能获得与LPN或LRN相似的预后结局。肿瘤分期和肿瘤分级是消融后复发的影响因素[48]。Dreyfuss等[49]分析T1期肾癌消融治疗后复发的影响因素,共256例T1期肾癌(T1a期215例,T1b期41例),其中178例行MWA,78例行CA,复发23例(16例局部复发,7例远处转移),临床分期T1b期(HR=2.46,95%CI:1.06～5.72,P=0.04)和肿瘤分级3、4级(HR=4.17,95%CI:1.17～14.76,P=0.03)是肿瘤复发的独立预后因素,而与消融方式无关(P=0.30)。因此,选择消融治疗前对肿瘤特征的评估非常重要。

MWA治疗T1b期肾癌是可行的,但有必要进行更多的临床试验,以评估MWA的安全性、疗效及长期预后。

6 小结

疗效是评价治疗方式是否合理的重要指标,也是医生制定个体化治疗方案时最关心的问题。上述几种方法治疗T1b期肾癌各有优劣之处。对于肿瘤直径较小,位于肾脏两极,远离肾门,或者R.E.N.A.L.评分解剖结构为低、中度复杂程度者,建议选择LPN;而肿瘤直径大、靠近肾门或侵犯集合系统,PN不能保证完整切除肿瘤且对侧肾功能正常者,LRN为首选治疗方式。消融治疗是手术的替代方法,RFA多用于有严重基础疾病、对侧肾功能不全或者双侧多发肾癌;CA可作为无法耐受手术且肿瘤靠近肾盂、输尿管或合并其他腹部疾病患者的治疗方式,也可与药物联合治疗巩固疗效;而MWA对于靠近血管的肿瘤或PN后局部复发灶、转移灶以及移植肾肿瘤治疗效果较好。选择合适的患者可以获得较好的疗效和预后结局,但这些微创方法对不同特征的T1b期肾癌的适用情况还需进一步分析,尚需要大量数据。手术依然是T1b期肾癌首选的治疗方式,微创手术更有优势;而对于不适宜手术治疗的复杂T1b期肾癌,消融治疗也是可供选择的治疗方案。应对肾癌解剖复杂程度进行客观量化分析,对患者状况进行评估,制定适合患者的治疗方式。微创技术具有创伤小、保护肾功能以及减少并发症风险等优势,应在评估合适的T1b期肾癌患者中优先选择。