体育活动调节久坐行为诱发抑郁症的生物学机制研究

徐 帅，季 泰，余 锋，谌晓安

(1.吉首大学 体育科学学院，湖南 吉首 416000；2.淮阴师范学院 体育学院，江苏 淮安 223300；3.上海交通大学 体育系，上海 200240)

抑郁症已成为仅次于癌症的人类第二大“杀手”,预计全球有3.5亿人罹患抑郁症。我国抑郁症患病率高达2.1%[1]。2020年国家卫生健康委发布《探索抑郁症防治特色服务工作方案》,要求进一步加大对不同人群的干预力度,采取心理健康服务措施,积极有效预防抑郁症的发病率。久坐时长达8 h/天以上即可直接影响机体情绪性变化,导致机体产生中度或极端焦虑情绪,甚至诱发抑郁症状[2]。首先,久坐行为直接表现在个体行为的社会参与严重缺失,心理压抑水平提高,抑郁风险增加[3]。其次,久坐行为导致机体生物学功能变化,表现在神经功能退化和肠道菌群代谢紊乱。体育活动可提高神经功能水平,提升机体认知水平和行为功能,改善抑郁症状。在体育活动与久坐人群的肠道菌群差异研究中,体育活动的女性肠道存在更多改善机体水平的菌类,而久坐女性肠道非健康性菌群居多[4]。久坐行为、体育活动与抑郁风险密切相关,进一步研究三者之间的相互关系,对了解抑郁症状具有潜在价值。本文将以久坐行为为切入点,探究久坐行为诱导抑郁的行为特性,以及机体功能紊乱导致的生物机能变化,旨在通过体育活动改善久坐行为,为运动改善抑郁提供新的研究视角。

1 久坐行为诱发抑郁及体育活动干预的行为特征

与缺乏体育活动相比,久坐行为被定义为一种坐立、躺卧姿势中机体代谢当量低于1.5 METs的清醒状态。看电视、使用计算机和玩视频游戏等屏幕时间(screen time,ST)是最常见的久坐行为。《2019中国职场久坐行为白皮书》数据显示,我国43%的上班族每天会坐满至少8 h;58.6%的上班族一次性久坐时长超过1 h,包括39.3%的上班族一次性久坐时长超过1.5 h。世界卫生组织报告表明,全球约有14亿人口因缺乏体育活动而面临患病风险,全球性的久坐行为是机体缺乏体育活动的直接表现,久坐行为已被广泛认为是影响机体身心健康的先兆因素。有研究显示,人类久坐时长已占据人类清醒时长一半以上,成人每天工作中久坐时长达6.6～10.0 h[5],美国儿童青少年ST超过2 h/天的发生率高于80%,我国儿童青少年过长屏前静态行为的发生率已超过50%,并呈上升趋势[6]。在久坐行为与抑郁症相关研究的荟萃分析中,13项横断面研究表明久坐行为诱发抑郁风险高达31%,11项前瞻性研究显示久坐行为诱发抑郁风险高达14%[7]。久坐时长在3 h/天及以上即可显著增加机体罹患抑郁概率[8]。久坐行为取代青春期人群轻度体育活动,导致18岁以后的青少年罹患抑郁症状风险增加。对12、14和16岁3个年龄段人群的研究显示,若多坐1 h/天,当青少年至18岁时,其抑郁风险分别增加11.1%、8%和10.5%;若增加1 h/天的轻度体育活动,当青少年至18岁时,其抑郁风险分别降低9.6%、7.8%和11.1%。换言之,在青春期增加体育活动、减少久坐行为可有效降低抑郁风险[9]。各年龄段不同群体均存在久坐行为诱发抑郁的现象(表1),而成人的久坐时长更长,罹患抑郁症的风险明显增加[3,10]。

表1 不同人群久坐行为与抑郁症的相关性研究

久坐时长和缺乏体育活动与罹患孤独和抑郁密切相关,其中久坐行为诱发抑郁的关键在于个体社会参与的缺失,形成孤立型人格,更容易遭受自杀和抑郁困扰。对平均年龄在14.2岁的100 839名青少年分析发现,男孩从事较高水平的体育活动、女孩从事中等水平的体育活动可有效缓解社会孤立感[18]。体育活动水平高,其认知功能也相对提高,则有利于抑郁症状的缓解和控制[19]。

对25～55岁久坐女性进行为期5个月的运动和情绪化关联研究发现,体育活动引起个体活力增强和抑郁情绪下降,简明心境量表(profile of mood states,POMS)分析,体育活动使得久坐女性抑郁得分降低30%以上,紧张/焦虑得分降低15%～30%[20]。在进一步对久坐行为和日常生活中情绪之间的动态关系的研究中,对纳入的久坐女性进行8周干预,要求工作日最少进行12次短暂而频繁的休息(short frequent breaks,SFB),或至少进行2次休息,总计25 min以上的计划性休息(planned breaks,PB)。结果显示,休息行为有助于缓解久坐女性的抑郁情绪,其中SFB是有效策略[21]。对92名受试者进行为期5天的动态评估(ambulatory assessment,AA)研究发现,久坐时长可影响机体情绪变化;为比较久坐行为与其他因素影响,计算出标准化β系数后,通过基本情绪维度——满意(valence,V)、精力唤醒(energetic arousal,EA)和冷静(calmness,C)共3个电子日志评估机体情绪随时间的波动,多层次建模分析发现,久坐时长对情绪和EA可产生负面影响[22-23];多元回归分析受试者间效应,发现较高的V水平和EA水平预测较低的久坐行为,而较高的C水平预测较高的久坐行为(图1)。

注:x轴描述了每次电子提示之前的久坐时长和身体活动的时间聚合水平(以min为单位)。如值“30”代表每次提示前30 min内的平均久坐时长和平均加速度。y轴描述了久坐时长和身体活动的多层模型的标准化β系数,以预测满意、精力唤醒、冷静水平,显著效果用*表示(P≤0.05)。图1 久坐时长和体育活动对不同时间段内平均情绪的影响[22]

2 久坐行为诱发抑郁症的体育活动调节机制

久坐行为导致低落性情绪、应激反应、情绪障碍以及抑郁的发生[24]。在抑郁的病理生理学研究中,抑郁症发生主要涉及4个方面,即大脑功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)、免疫系统和肠脑轴(gut-brain axis)[25]。换言之,久坐行为直接导致神经功能异常和肠道菌群代谢能力减弱,体育活动可有效调节久坐行为造成的机能代谢异常变化[26],调节由久坐行为诱发的抑郁症。

2.1 久坐行为诱导神经功能紊乱的体育活动调节机制

2.1.1 久坐行为诱导大脑功能障碍的体育活动调节机制

久坐行为可引起血液循环减缓,导致大脑功能供血不足,易产生精神压抑,表现出体倦神疲、精神萎靡症状,诱导神经系统疾病发生[27]。在减缓或延迟神经退行性疾病发作干预中,可采取体育活动、适当睡眠或限制久坐行为。24 h的范式转变方法即基于时间有限性,必须从其他活动(睡眠和久坐行为)中抽出相当的时间进行体育活动[28]。与限制久坐行为相比,长期体育活动更有助于保持神经认知功能[29]。主要是由于限制久坐行为可维持大脑结构中灰质(gray matter,GM)体积、白质(white matter,WM)完整性和海马神经发生,促进脑内神经营养因子(neurotrophic factors,NFs)产生、保持HPA功能特性、调节激素释放,降低神经性炎症反应。MVPA能够迅速提高认知能力,刺激增强学习和记忆力的相关分子机制,刺激脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)分泌。运动通过增加多巴胺(dopamine,DA)信号传导和血管生成影响纹状体。儿童阶段,较高水平有氧运动可形成更大的海马体积,同时注意力、干扰控制能力以及执行功能得到显著改善[30]。原地踏步行为代替久坐行为可提高小学生的反应速度、注意力以及反应的准确性[31]。同时,MVPA水平与脑容量增加密切相关,运动人群的整体GM体积和WM体积比久坐人群的整体GM体积和WM体积大[32]。

2.1.2 久坐行为诱导神经营养因子紊乱的体育活动调节机制

久坐行为可导致神经功能萎缩,NFs缺失是导致脑功能衰退及神经退行性疾病的重要因素[33],部分NFs被视为抑郁症的外周标志物,对抑郁症具有显著的调节作用,包括BDNF、胶质细胞源性神经营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor,GDNF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。除此之外,单胺类神经递质水平下降可导致抑郁,如DA、5-羟色胺(5-hydroksytryptamine,5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)。体育活动可刺激儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、血管加压素、β-内啡肽、DA、5-HT等激素释放增加以及特定受体活化和血液黏度下降,进而减轻抑郁症状[34]。

BDNF是对运动最为敏感的NFs之一[35],脑海马和皮质中BDNF抗抑郁效果与抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)的抗抑郁反应相似[36]。BDNF在抗抑郁中具有传感作用,BDNF与靶神经元上酪氨酸受体激酶B(tyrosine receptor kinase B,TrkB)结合激活下游信号通路,当BDNF与TrkB受体结合时,引起TrkB受体磷酸化,从而激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路和磷脂酶-C(phospholipase C,PLC)通路。前者作用于cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)实现对细胞的控制,调节抑郁症的发生发展;后者通过PKC/ERK信号传导和IP3/CAM/CAMK信号传导,作用于CREB实现抑郁调节。整言之,大脑BDNF水平的增加在抗抑郁中发挥重要作用[37]。对8名运动活跃和8名久坐女性进行100%(最大)、60%(中等)和40%(低)的峰值摄氧量运动测试,发现最大和中等运动测试后BDNF水平即刻增加[38]。人体研究发现慢走时长增加会提高BDNF表达水平[39]。体育活动可增加BDNF表达水平,维持久坐行为老年人的大脑功能正常[40]。

严重抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者GDNF表达水平低下,且不同抑郁程度GDNF表达存在显著性差异,抑郁越严重GDNF表达水平越低[41]。GDNF与GDNF家族受体α1(GDNFfamily receptor alpha1,GFRA1)结合,再与酪氨酸激酶受体形成复合物,激活细胞内酪氨酸激酶和下游信号,发挥神经保护作用[42]。与久坐行为相比,C57BL/6J雄性小鼠运动6周后,提高了脑内BDNF、GDNF表达以及CREB磷酸化,旷场和高架十字迷宫中焦虑样行为减少,悬尾试验中抗抑郁效果提高。运动可增强神经可塑性,并有效改善抑郁行为[43]。

大脑分泌的IGF-1广泛分布于中枢神经系统(central nervous system,CNS),可调节情绪变化,刺激BDNF的合成与表达,共同调节神经活性和突触可塑性。脑组织中IGF-1可刺激海马体中祖细胞增殖[35,44],IGF-1抗抑郁即与海马体细胞增殖有关[45],并通过激活PI3K/AKT/FOXO3a通路预防慢性不可预测的轻度压力(chronic unpredictable mild stress,CUMS)[46]。体育活动对脑功能认知和抗抑郁的调节作用与IGF-1循环水平密切相关。运动可激活大鼠GH/IGF-1轴,提高脑内IGF-1表达水平,其改善效果与全身注射IGF-1效果相似[47]。VEGF作为内皮细胞和神经元有效丝裂原和存活因子,介导突触传递,对抗抑郁至关重要。VEGF与胎肝激酶-1(fetal liver kinase-1,Flk-1)和Fms样酪氨酸激酶-1(fms-like tyrosine kinase-1,Flt-1)两种酪氨酸激酶结合,Flk-1在啮齿动物海马、成熟神经元、神经元祖细胞和内皮细胞中表达最多。Flk-1激活ERK和PI3K信号通路,刺激细胞增殖和存活。而Flt-1在内皮细胞和星形胶质细胞中表达[48]。同时,体育活动可通过VEGF/Flk-1信号传导治疗慢性应激小鼠抑郁[49]。

2.2 久坐行为诱导肠道菌群紊乱的体育活动调节机制

哺乳动物肠道被称作为肠道大脑,肠道菌群是肠道大脑的关键组成部分,通过神经免疫、神经内分泌作用于机体大脑,形成肠脑轴,肠脑轴通过双向稳态交流途径调节大脑发育和行为[50-51]。在MDD患者体内发现了更多的厚壁菌门、更少的拟杆菌门,更多的普雷沃氏菌属、克雷伯菌属、链球菌属和梭状芽孢杆菌属。研究指出,普雷沃氏菌和克雷伯菌的比例变化与汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)的评分变化一致[52],说明肠道微生物对大脑神经具有调节功能。肠道菌群影响HPA轴发育和成熟,通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)调节过程,影响神经功能以及髓鞘形成[25]。研究发现,应激事件是抑郁症的重要诱因,慢性应激会干扰肠道菌群,导致肠脑轴功能障碍,海马5-HT和BDNF mRNA表达水平降低,血浆应激激素水平升高,肠道菌群异常,导致情绪低落,出现抑郁症状[25],而久坐行为会直接提高机体慢性应激。久坐行为还可导致胃肠道蠕动速度减缓,形成肠道菌群代谢异常从而影响肠脑轴,影响大脑代谢过程,诱发抑郁[53-54]。除此以外,肠道微生物通过生化功能产生神经递质,如乙酰胆碱、儿茶酚胺、γ-氨基丁酸、组胺、褪黑素和5-HT等,经迷走神经影响脑内CNS功能水平[55]。肠道微生物从色氨酸中产生神经活性代谢物,在5-HT、犬尿氨酸和吲哚类的代谢中起调节作用[56]。CNS功能受短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)影响。体育活动干预可有效改变肠道微生物中SCFAs表达水平,促进肠道健康和发挥消炎作用[57-58]。肠道微生物群通过肠脑轴影响大脑功能和心理状态,肠道微生物群枯竭导致行为变化,并与病理变化有关,包括异常的应激反应和神经生成受损。SCFAs有助于BDNF上调,而肠道菌群失调导致BDNF水平下降,影响神经元的发育和突触可塑性。肠道通透性增加导致肠道微生物紊乱,由此产生系统性炎症导致CNS神经炎症[59]。

抑郁小鼠肠道菌群中乙酸、丙酸、戊酸、NE、5-HIAA和5-HT水平显著降低[60],运动小鼠和久坐小鼠体内肠道微生物之间存在极大的差别,即运动能够有效缓解因久坐行为而导致的肠道菌群变化,预防抑郁发生。运动可有效调节肠道的通透性。运动能够有效改善应激导致的肠道通透性紊乱现象,减轻机体氧化应激,促进血液向肠道流动,提高肠道通透能力[61]。在肠脑轴的调节过程中,体育活动通过调节中枢/外周胃饥饿素、神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)、胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等脑肠肽的表达,影响单胺类神经递质、HPA轴活性、神经营养因子表达和神经可塑性、细胞凋亡等,发挥抗抑郁效应[54]。

3 结束语

久坐行为是个体进行社会生产活动和学习必不可少的行为方式,但该行为会诱发个体心理机能变化,可导致机体抑郁发生。同时,久坐行为导致机能状态退化和相关因素水平下降,一方面导致大脑形态、功能、神经可塑性等结构萎缩和功能退化,使得神经分泌能力下降,诱发抑郁症状;另一方面导致肠道功能衰减,影响肠道菌群代谢功能,经肠脑轴的传递功能影响相关因子表达水平,诱发抑郁症状。体育活动干预效果,一是直接调节精神压力,预防抑郁症的发生;二是通过生物学功能改善神经功能和肠道菌群,继而缓解抑郁症的发展。