幽门螺杆菌检测与慢性荨麻疹相关性的Meta 分析

郭媛媛，赵 悦，谢 兵，郭 晴，赵文斌，廖承成，黄 虹

（云南中医药大学/云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是皮肤科常见的过敏性疾病，西医认为防治慢性荨麻疹关键是找到过敏因素，避免接触诱因，以控制症状，减少复发为治疗原则，因此明确慢性荨麻疹病因尤为重要。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是一种广泛存在于人体的微生物，Hp 感染影响了大约50%的世界人口［1］，近年国内地区流行病学调查结果显示健康人群Hp 感染率达37.6%～59.6%［2，3］。慢性荨麻疹的病因复杂，近年来研究发现慢性荨麻疹可能和Hp 感染有关，其中机制可能与Hp 毒力基因（如CagA、VacA）诱导促炎反应，并通过触发宿主自身免疫反应来促进慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）发展有关［4］。具体的机制尚未完全阐明，但研究证据显示幽门螺杆菌促进了慢性荨麻疹的发病甚至加重荨麻疹的风团、瘙痒以及胃肠道不适等症状［5］。迄今为止的大多数国内外指南均认同荨麻疹的诊断应基于病史和体格检查而非过多的化验检查［6］。但也有学者提出病程长、病情严重的CU患者可行幽门螺杆菌（Hp）感染检测、过敏原皮肤点刺试验、自身抗体系列、甲状腺功能、自体血清皮肤试验（autologous serum skin test，ASST）和皮肤病理等拓展检查［7］。因此本研究采用Meta 分析的方法评价Hp 感染和慢性荨麻疹之间的关系，为临床上慢性荨麻疹的诊断提供客观指标及更可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Web of science、The cochrane library 外 文 数 据 库及中国知网、万方中文数据库，搜索幽门螺杆菌感染与荨麻疹发生、发展相关性研究的文献，检索时限均为2013 年1 月～2023 年4 月，中文检索词“幽门螺杆菌”、“慢性荨麻疹”，英文检 索 主 题：（Helicobacter pylori or Campylobacter pyloridis or Helicobacter nemestrinae or Campylobacter pylori or Campylobacter pylori subsp or pylori） 和 主题：（Chronic Urticaria or Urticaria or Autoimmune or Autoimmune Urticaria or Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune or Chronic or Chronic Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune Urticaria or Chronic Urticarias or Chronic Spontaneous Urticarias or Idiopathic or Spontaneous Urticaria or Idiopathic Chronic Urticarias or Idiopathic Chronic Urticaria or Chronic Spontaneous Urticaria or Idiopathic Urticaria or Idiopathic Chronic or Chronic Spontaneous or Chronic Idiopathic Urticarias or Chronic Idiopathic or Chronic Idiopathic Urticaria）。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：原文是以中文或英文发表的设置了对照组的横断面研究、病例对照研究或队列研究；研究组为慢性荨麻疹患者，符合慢性荨麻疹诊断并排除其他系统性及皮肤性疾病，对照组为健康人群。研究对象经ELISA 法或尿素酶检测法确诊为Hp 感染。排除标准：文章是关于非观察性研究的（例如，综述、动物实验、案例研究或同一内容在多篇文章中重复刊发的）；无法获取全文、无法取得完整的原始资料或无所需数据的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过第三人参与决策解决。文献筛选时首先阅读标题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：文献题目、年份、第一作者等；② 研究对象的数据资料：研究类型、病例组及对照组的总人数和发病人数研究对象的数据资料等；③ 记录Hp 检测方法为ELISA 法或尿素酶检测法。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2 名研究者根据纽卡斯尔－渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）进行文献质量评价，评估内容包括研究对象的选择、组间可比性、暴露因素测量，满分10 分，1 ～3 分、4 ～6 分、7 ～9 分分别被定义为低、中、高质量文献。

1.5 统计学方法 应用Revman 5.4 和Stata 16.0 软件进行Meta 分析。计数资料采用风险比（RR 为效应分析统计量，各效应量均提供95%CI）。纳入研究结果间异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小，I2＜50% ，表示纳入的文献间异质性小，运用固定效应模型分析；当I2≥50%，表示纳入的文献异质性显著，运用随机效应模型分析。敏感性分析以每次减少1 篇文献的方法进行，评估Meta 分析结果的稳定性，采用漏斗图描述发表偏倚，存在发表偏倚时采用egger，s、pegg，s 检验进一步定量检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价结果 通过数据库检索，共获得中英文文献381 篇，其中Web of Science 154 篇；PubMed 56 篇；EMbase128 篇；Cochrane The cochrane library 7 篇；知网13 篇；万方23 篇，去除重复文献后获取241 篇文献。初筛删除明显不相关文献后获取文献29 篇，阅读全文后获取文献19 篇，其中中文文献16 篇，英文文献3 篇，涉及20 项研究，文献检索流程及检索结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价及基本特征 纳入的19 篇文献中，17 篇文献NOS 评分≥6 分，属中质量文献，2篇文献NOS 评分≥8 分，属高质量文献，所以文献均符合质量标准。纳入20 项研究，共涉及2728 名慢性荨麻疹患者，研究中研究组为慢性荨麻疹患者，对照组为健康人群，研究对象经ELISA 法或尿素酶检测法确诊为Hp 感染，文献质量评价及基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征及文献质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 Meta 分析及亚组分析 纳入20 项研究，异质性结果（P＜0.001，I2=85.3%）显示异质性显著，采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示慢性荨麻疹患者组Hp 检测阳性率高于健康人群对照组，差异有统计学意义（RR=1.798，95%CI=1.513~2.138，P＜0.001），见图2。因各研究之间Hp 检测方法存在差异，以下将20 项研究根据检测方法的不同分为ELISA 法（1 组）和尿素酶检测法（2组）两个亚组进行分析，ELISA法检测组异质性显著（P＜0.001，I2=87.3%），尿素酶法检测组异质性显著（P＜0.001，I2=80.9%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示尿素酶检测组与ELISA 法检测组慢性荨麻疹患者组Hp 检测阳性率均高于健康人群对照组，差异有统计学意义（分别为RR=1.626，95%CI=1.276~2.071，P＜0.001、RR=2.002，95%CI=1.566~2.560，P＜0.001），见图2。

图2 慢性荨麻疹患者与Hp 检测阳性率相关性的森林图

2.3.2 敏感性分析 该研究结局纳入了20 项研究，排除任意一个研究后，剩余（19 个）研究的合并结果未见明显变化，与原合并结果一致（RR=1.801，95%CI= 1.51~2.14），说明Meta 分析结果较稳定，如图3。

图3 结局指标敏感性分析

2.3.3 发表偏倚 针对20 项研究Hp 感染率这一指标绘制漏斗图，显示存在左右对称性不佳，说明该研究存在发表偏倚，具体结果如图4 所示，采用egger、pegg 法对发表偏倚进行定量检测，结果显示egger（P=0.0.083）、pegg（P=1），P值均大于0.05，提示发表偏移对Meta 分析结果影响不大。

图4 Hp 检测阳性率的漏斗图

图5 egger 法定量分析发表偏倚图

3 讨论

慢性荨麻疹发病率逐年上升，但其发病机制尚未完全阐明，最新证据表明慢性荨麻疹的潜在诱因在于机体的内部而非外部，更深入地了解慢性荨麻疹的发病机制，有利于针对性地开发靶向性治疗方法，因此需要重新关注慢性荨麻疹的发病机制［27］。目前，已有很多文献报道Hp 感染与CU 关系密切，但尚未取得广泛共识。多个研究表明CU 与Hp 感染存在关联，且证实根除Hp 感染有助于缓解CSU 患者胃肠道症状，提高治疗效果，并减少治疗后3 个月的复发率［28，29］。更有学者建议将幽门螺杆菌检测纳入慢性荨麻疹患者的常规检查［30］，但目前尚无直接证据表明Hp 感染与CU之间存在因果关系，故还需大量研究证据加以证实。

Cui 等人［31］进行了一项评估Hp 感染与CU 的相关性的Meta 分析，结果显示不同地区（北方和南方）CU 患者Hp 感染率差异有统计学意义，强调CU 患者治疗前必须明确是否有幽门螺杆菌感染，以提高慢性荨麻疹的治疗效果。本次研究建立在此基础上，增加PubMed、EMbase 等外文数据库检索，对近10 年相关文献进行分析，增加了研究样本量，并针对Hp 检测方法的不同分为尿素酶检测组与ELISA 法检测组进行亚组分析，以评价Hp 感染在慢性荨麻疹中的诊断价值。结果表明CU 患者组Hp 检测阳性率高于健康人群对照组，证实Hp 感染与CU 的发生存在显著相关性（P＜0.001）。

本研究共纳入中英文文献19 篇，涉及20 项研究，合计慢性荨麻疹患者2728例、健康人群对照组3500例，所有研究指标各组之间均有统计学差异，且文献NOS质量评分整体较好，文献敏感性较好，Meta 分析结果较稳定。结果显示研究中存在发表偏倚，但对研究结果影响不大，分析存在偏倚可能与以下因素相关：①本研究仅纳入了中、英文文献，未将其他语言的研究文献纳入分析；② 多数纳入研究样本量小，结局指标可能存在偏倚；③ 纳入研究多数为病例对照研究，对于是否盲法描述不明，且未记录研究应答率及脱落情况，在一定程度上影响文献质量；④ 纳入的研究人群大部分为中国人群，我国Hp 感染率较高，可能对结果造成偏倚。下一步研究可继续深入探讨不同年龄段的CU 患者中Hp 感染率是否存在差异，以明确是否有必要针对不同年龄段CU 患者采取个体化的治疗措施。

综上所述，CU 患者Hp 阳性率显著高于健康人群，幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹的发生、发展存在显著相关性，幽门螺杆菌检测可能成为诊断慢性荨麻疹的潜在性客观指标。但由于我国生活方式及饮食习惯的影响，普通人群Hp 感染率较高，且无直接证据表明CU 及Hp 之间存在因果关系，因此尚需进一步开展高质量、大规模的研究，以提供更可靠的证据。