长链非编码RNA HOST2与临床常见肿瘤的关系研究进展

于少博，张思源，刘斯迪，孙东升，姜兴明

哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，哈尔滨150086

癌症因其发病复杂、易于复发、转移等特点成为人类死亡的主要原因［1-3］。长链非编码RNA（lncRNA）是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA，广泛存在于细胞核和细胞质内，主要从蛋白编码基因的反义链及间隔区转录形成［4-6］。LncRNA虽因缺乏开放阅读框而不具备或仅具备有限编码蛋白质的能力，但可通过DNA损伤修复、RNA可变剪切、蛋白质活性改变等方式调控肿瘤的发生发展［7-12］。人卵巢癌特异性转录本2（HOST2）作为lncRNA的一员，在诸多肿瘤中异常高表达并发挥重要作用。本文对HOST2在临床常见肿瘤中的作用及机制研究进行总结，以期为相关肿瘤的早期诊断、靶向治疗和预后评估提供新思路。

1 HOST2概述

HOST2又被称作CERNA2，是HOST家族中唯一不具有开放阅读框的成员。HOST2定位于人类10号染色体长臂2区3带1亚带（10q23.1）上的生长激素诱导跨膜蛋白（GHITM）和10号染色体开放阅读框99（C10orf99）基因之间，全长4 849 nt，含有2个外显子并仅有一种转录异构体NR_134505.1。HOST2最初在卵巢癌相关基因表达变化及其特异性肿瘤标志物的研究中被发现并归类命名［13-14］。目前研究发现，HOST2在诸多恶性肿瘤中异常高表达，其可通过作为竞争性内源RNA（ceRNA）、促进上皮间质转化（EMT）、诱导细胞周期相关蛋白表达等多种分子机制调控肿瘤的发生发展；且与患者生存时间及肿瘤病理生理学特征密切相关，可作为评估患者预后的独立预测指标。

2 HOST2与临床常见肿瘤的关系

2.1 胃癌 胃癌早期无特异性症状，多数患者就诊时处于晚期，预后较差［15-16］。LIU等［17］发现，HOST2在胃癌组织中呈异常高表达，且其表达水平与肿瘤淋巴结转移和远处转移密切相关，过表达HOST2可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，上调HOST2表达能够促进癌基因ZEB1及间质标记物（N-cadherin、Vimentin）表达并下调上皮标记物（E-cadherin）表达。ZHANG等［18］研究发现，HOST2在胃癌细胞中表达明显上调，且其高表达与肿瘤TNM分期相关。HOST2表达与胃癌患者总生存期显著相关，HOST2表达、淋巴结转移、远处转移及TNM分期是胃癌患者总生存期的独立预测因素。转染特异性siRNA沉默HOST2后，肿瘤细胞增殖能力明显减弱；抑制HOST2表达可明显增加胞核固缩、碎裂的肿瘤细胞数量，并促进细胞早期凋亡。提示HOST2可作为胃癌治疗靶点及预后判断指标。

2.2 胰腺癌 陈伟业等［19］研究发现，胰腺癌细胞内HOST2表达显著升高。体外细胞学实验结果显示，相较于转染无意义序列的阴性对照组和空白对照组，转染siRNA的HOST2低表达组OD值、划痕愈合率和侵入下室的肿瘤细胞数量显著降低，并且EMT相关蛋白（Vimentin、Twist1、Snail）表达明显受到抑制。AN等［20］研究指出，HOST2在胰腺癌细胞中异常高表达，且相较于吉西他滨敏感组，耐药肿瘤细胞内HOST2表达明显上调。利用不同浓度吉西他滨处理胰腺癌细胞，结果显示肿瘤细胞增殖能力随着吉西他滨药物浓度升高而下降；吉西他滨药物作用下转染特异性短发夹RNA（shRNA）下调HOST2表达后，胰腺癌细胞增殖能力明显减弱，凋亡比例明显增加，且集落数量显著减少。高表达的HOST2促进胰腺癌细胞增殖、迁移和EMT进程，并显著增强其对吉西他滨的耐药性。以上研究证实，HOST2是胰腺癌的正调节因子，能够促进胰腺癌的恶性生物学行为且为耐药型胰腺癌的治疗提供了新方向。

2.3 卵巢癌 GAO等［21］发现，上皮性卵巢癌（EOC）细胞OVCAR-3中HOST2异常高表达，进一步通过组织定量检测证实EOC组织中HOST2表达显著增强。转染siRNA沉默HOST2后，肿瘤细胞增殖和迁移、侵袭能力受到显著抑制。瘤内注射质粒pLKO.1-shHOST2或pLKO.1-Con持续4周后检测，发现，相较于pLKO.1-Con组小鼠，注射质粒pLKO.1-shHOST2的HOST2低表达组小鼠存活时间更长，肿瘤体积更小。进一步机制研究发现，HOST2可以作为ceRNA竞争性抑制let-7表达，从而调控其下游靶基因（HMGA2、c-Myc、Dicer、Imp3）表达，并影响肿瘤细胞恶性生物学行为。XU等［22］定量检测66组卵巢癌临床样本，并分析临床病理学数据，发现HOST2在肿瘤组织中异常高表达，且与患者总生存期密切相关。研究表明，盐酸青藤碱（SH）对正常细胞生存能力无明显影响，但却能够阻滞卵巢癌细胞于G0/G1期并促进其凋亡。进一步研究发现，SH可以抑制肿瘤细胞内HOST2表达，而过表达HOST2可部分抵消SH的抑癌作用，上调细胞周期相关蛋白（Cyclin D1、CDK4、CDK6）及抗凋亡蛋白（Bcl-2）水平并抑制促凋亡蛋白（Bax、cleaved-caspase-3）表达。此外，SHEN等［23］研究发现。HOST2/JAK2/STAT3信号通路在异丙酚对卵巢癌的抑制过程中发挥重要作用。上述研究表明，HOST2能够促进卵巢癌进展，并对卵巢癌的治疗具有重要意义。

2.4 宫颈癌 宫颈癌病死率仅次于乳腺癌，位于女性恶性肿瘤第2位，是女性癌症死亡的主要因素［24-25］。ZHANG等［26］在宫颈癌组织和细胞的研究中观察到，HOST2表达显著增强而let-7b表达受到抑制，并且此种表达趋势在HPV阳性患者中更为明显。过表达HOST2后肿瘤细胞增殖能力明显增强，而凋亡比例下降；沉默HOST2可明显抑制划痕恢复速率；下调HOST2表达可降低肿瘤细胞的透膜率。进一步的分子机制研究中，共转染野生型HOST2荧光素酶报告载体与let-7b mimics后肿瘤细胞内荧光素酶活性显著降低；上调let-7b可部分阻断HOST2过表达对宫颈癌细胞增殖和迁移、侵袭的促进作用。WANG等［27］分析84例宫颈癌患者临床病理参数发现，HOST2表达水平与肿瘤临床分期、淋巴结转移、远处转移及组织学分级密切相关；HOST2高表达患者总生存期更短，且其表达水平可作为宫颈癌患者预后评估的独立危险因素。以上研究提示，HOST2促进了宫颈癌的发展，证明HOST2在宫颈癌治疗及预后方面有潜在应用价值。

2.5 非小细胞肺癌（NSCLC） CHEN等［28］研究指出，HOST2在吉非替尼耐药型NSCLC细胞（PC9/GR细胞）中表达显著高于敏感型NSCLC细胞（PC9细胞）。细胞学实验结果提示，过表达HOST2可显著增强肿瘤细胞增殖能力，并缩短其细胞周期。HOST2与PC9细胞系中异常高表达的miR-621存在靶向结合位点；过表达miR-621后PC9/GR细胞增殖能力受到抑制，且细胞周期进程减缓；双荧光素酶报告实验证实HOST2能够靶向调控miR-621表达；挽救实验结果表明上调miR-621表达可部分阻断预先过表达HOST2对PC9/GR细胞的促癌作用。该团队进一步研究证实，SYF2为HOST2/miR-621轴的下游靶基因，可明显促进肿瘤细胞增殖，并提高G2/M期细胞所占比例。提示HOST2/miR-621/SYF2轴可作为治疗吉非替尼耐药型NSCLC新的研究方向。

2.6 骨肉瘤 骨肉瘤是一种主要发生在青少年的原发性恶性骨肿瘤，15%~20%的患者在诊断时已存在转移且进展迅速［29-30］。QI等［31］发现，HOST2在骨肉瘤组织和细胞中异常高表达；HOST2表达水平与肿瘤分期及远处转移密切相关，并可作为骨肉瘤患者预后评估的独立危险因素。上调HOST2表达可促进骨肉瘤发展，对骨肉瘤患者的预后评估具有重要价值。

2.7 胶质瘤 HOST2在胶质瘤组织中表达明显上调，并且其表达与胶质瘤WHO分级密切相关［32］。转染siRNA下调HOST2表达可明显抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭。裸鼠皮下肿瘤形成实验中，HOST2低表达组肿瘤体积和重量显著小于对照组。实验证实，HOST2主要定位于胞质，HOST2与let-7b间存在靶向结合位点；外源性过表达let-7b后，肿瘤细胞的增殖及迁移、侵袭能力明显减弱，沉默HOST2后肿瘤细胞内let-7b表达明显上调，Ago2优先富集于HOST2与let-7b间，let-7b能够与HOST2靶向结合；并且PBX为let-7b潜在的下游靶向基因；通过转染HOST2特异性siRNA能够明显抑制肿瘤细胞内PBX3的表达，共转染let-7b mimics、野生型PBX3的细胞荧光素酶活性显著低于对照组。提示胶质瘤中异常高表达的HOST2通过let-7b/PBX3轴促进肿瘤进展，具有成为治疗新靶点的潜力。

2.8 乳腺癌 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，晚期患者的总体生存率很低［33］。HUA等［34］研究指出，HOST2在乳腺癌组织和肿瘤细胞胞质内的表达异常增高，HOST2表达与三阴性乳腺癌分期、淋巴结侵犯、远处转移及患者总生存期密切相关。体外细胞学实验结果表明，下调HOST2表达能够明显抑制肿瘤细胞增殖及迁移、侵袭；转染特异性shRNA抑制HOST2表达后，体内移植瘤的肿瘤体积和重量均低于对照组。TNBC中低表达的let-7b与HOST2、STAT3存在靶向结合位点；上调let-7b表达可明显抑制肿瘤细胞增殖、侵袭能力。且TNBC组织中let-7b与HOST2、STAT3表达呈负相关，对裸鼠移植瘤肿瘤组织行qRT-PCR及免疫组化染色后亦发现HOST2低表达组内let-7b过表达而STAT3表达下调。HOST2和let-7b及STAT3和let-7b间存在靶向作用关系；外源性下调let-7b表达可部分减弱沉默HOST2对肿瘤细胞增殖和侵袭的抑制作用。上述研究结果提示，TNBC中异常高表达的HOST2借助内源性吸附let-7b以阻断其与下游靶基因STAT3间的结合，从而上调STAT3表达，以促进TNBC细胞的恶性生物学行为。ZHANG等［35］发现，沉默HOST2可增加TNBC细胞G1期的比例；进一步研究指出，HOST2可通过ceRNA机制吸附let-7b以调控其下游靶点G1/S期关键调控因子CDK6的表达，从而缩短细胞周期。

综上所述，肿瘤中异常高表达的HOST2通过作为miRNA海绵、调控JAK2/STAT3信号通路等方式增强肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，促进细胞周期进程并抑制细胞凋亡，从而参与肿瘤的发生、发展，揭示了其作为肿瘤标志物的潜力；然而HOST2在肿瘤中表达上调的具体机制仍不明确，其在肿瘤形成过程中所扮演的角色尚缺乏相关研究。相信随着研究的不断推进，上述问题得到解决的同时，HOST2将成为相关肿瘤的早期诊断、靶向治疗和患者预后评估的新指标。